ダリエ病
棘融解：表皮基底層上部に認める
異常角化細胞：透明なハローに囲まれた核濃縮を呈する
結膜病変：なし。HBIDとの重要な鑑別点
遺伝性良性上皮内角化不全症（HBID）
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. 遺伝性良性上皮内角化不全症（HBID）とは
Section titled “1. 遺伝性良性上皮内角化不全症（HBID）とは”遺伝性良性上皮内角化不全症（hereditary benign intraepithelial dyskeratosis：HBID）は、結膜・角膜および口腔粘膜に良性のプラーク形成を来す稀な遺伝性疾患である。高い浸透率を伴う常染色体優性遺伝形式をとる。
両眼性の顕著な結膜充血が最も目立つ臨床像であり、この疾患は「レッドアイ（赤目）病」とも呼ばれている。
1959年、Von Sallmann、Paton、Witkopの3名により、米国ノースカロライナ州東部のハリワ・サポニ（Haliwa-Saponi）族の調査中に初めて報告された。彼らはハリワ族の家系から300人以上を診察し、74人に眼表面または口腔粘膜の臨床徴候を認めた。
1981年、McLeanらがテキサス州ウェーコで既知のハリワ・サポニ族の祖先を持たない最初の2症例を報告した。その後、北米、南米、ヨーロッパ、アジア全域で散発的に症例が発見されている。
- 遺伝形式：常染色体優性遺伝（高浸透率）
- 発症時期：幼児期。出生時には存在しない
- 好発集団：元来はハリワ・サポニ族に多かったが、現在は世界各地で報告されている
- 悪性転化：文献上報告なし。良性の経過をたどる
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”両眼性の顕著な結膜充血（赤目）が最も一般的な訴えである。
- 充血：球結膜の著明な充血。薬物やアルコール乱用と誤解され、社会的偏見の原因となることがある
- 不快感・異物感：角膜プラークによる異物感や灼熱感
- 流涙：眼表面刺激に伴う
- 羞明：光過敏を訴える
- 視力低下：角膜プラークが視軸に及んだ場合に生じる
- 季節性変動：春〜夏に症状が悪化し、涼しい時期に軽減する傾向がある
臨床所見（医師が診察で確認する所見）
Section titled “臨床所見（医師が診察で確認する所見）”罹患患者には眼症状、口腔症状、またはその両方が認められる。
眼所見
- 結膜充血：両眼性の顕著な充血。HBIDの最も特徴的な所見である
- 角膜プラーク：輪部周囲（特に鼻側・耳側）に白灰色で隆起したゼラチン状のプラークを形成する。両眼性または片眼性
- 角膜新生血管：プラーク周囲に浅層の新生血管を認める。実質中層〜深層に及ぶ症例もある
- 視軸への進展：中心部に角膜プラークが進展すると、乱視の誘発や視機能障害を来す
口腔所見
- 白色海綿状プラーク：頬粘膜、舌、唇に白色のプラークが出現する
症状は幼児期に始まり、生涯にわたり増悪と寛解を繰り返す。プラークが自然脱落するとの報告もあるが、画像記録は存在しない。
Q HBIDの症状は季節によって変動しますか？
A
HBIDの症状には明確な季節性がある。春から夏にかけて症状が悪化し、涼しい時期には軽減する傾向がある。温暖な気候で増悪するため、罹患患者は夏季に特に不快感が強くなることが多い。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”HBIDには2つの異なる遺伝子座が同定されている。
| 遺伝子座 | 染色体位置 | 変異の種類 | 報告年 | 特徴 | |---|---|---|---| | 4q35重複 | 第4染色体長腕 | ゲノム重複 | 2001年 | ハリワ・サポニ族で同定 | | NLRP1変異 | 第17染色体短腕（17p13.2） | ミスセンス変異（M77T） | 2013年 | フランス系白人家系で同定 |
4q35重複：2001年、Allinghamらがノースカロライナ州の2つの大家系を調査し、第4染色体長腕（4q35）にゲノム重複があることを発見した。この領域にはFAT遺伝子（癌抑制遺伝子）のヒトホモログが候補遺伝子として提案されている。2008年、Cummingsらは組織病理学的にHBIDと診断された患者全員が4q35重複を有していることを確認し、細胞学的所見と遺伝学的所見の100%の相関を示した。
NLRP1変異：2013年、フランスのグループが7人のフランス系白人家系を調査し、NLRP1遺伝子のミスセンス変異（M77T）を発見した。この変異はタンパク質構造の不安定化を引き起こすと推定されている。この家系では4q35重複は認められなかった。臨床的にはより重度の表現型を示し、角膜全混濁や喉頭への口腔病変進展、掌蹠角化症を伴っていた。
- 遺伝的素因：4q35重複またはNLRP1変異の保有
- ハリワ・サポニ族の血統：元来の好発集団であるが、現在は世界各地で報告
- 温暖な気候：症状の増悪因子として知られている
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”HBIDは独特の臨床像を呈するため、細隙灯顕微鏡検査のみで臨床診断が可能である。組織病理学的検査や遺伝子検査は診断の確認に有用であるが必須ではない。
診察のポイント
Section titled “診察のポイント”- 細隙灯顕微鏡検査：結膜充血と角膜プラーク（白灰色・ゼラチン状・輪部周囲）を確認する。定期的な検査と写真記録が推奨される
- 口腔内診察：頬粘膜・舌・唇の白色海綿状プラークを確認する
- 家族歴の聴取：常染色体優性遺伝のため、家族内の発症者を確認する
組織病理学的検査
Section titled “組織病理学的検査”プラーク生検により確定診断が可能である。特徴的な所見は以下の通りである。
- 棘細胞増殖症（acanthosis）：重層扁平上皮の肥厚
- 異常角化（dyskeratosis）：濃縮された細胞質と核濃縮（pyknotic nuclei）を有する特徴的な異常角化細胞
- 不全角化（parakeratosis）：角層に核が残存する不完全な角化
- 間質の炎症：上皮下の実質内に軽度〜中等度の慢性リンパ球性炎症
1977年のSadeghiとWitkopによる電子顕微鏡研究では、HBID患者の細胞に角化方向への分化シフト、密に詰まったトノフィラメント、細胞間デスモソームと指状嵌入の消失が報告されている。
遺伝子検査は確認に有用であるが診断に必須ではない。4q35領域の重複をPCRや蛍光対立遺伝子静的スキャン技術（FASST）で検出できる。NLRP1変異は全ゲノム解析で同定される。
白色海綿状母斑
表面不全角化：上皮細胞の水腫性腫脹を伴う
封入体：核周囲の稠密な好酸性細胞質内封入体が特徴
結膜病変：なし。外性器・直腸を侵す
遺伝性粘膜上皮異常角化症
接着不全：デスモソーム欠陥による上皮の接着異常
多臓器粘膜病変：結膜、口腔、鼻、子宮頸部、尿道の無痛性紅斑
脱毛症：HBIDでは認めない
ビタミンA欠乏症
ビトー斑：結膜の角化性変化
栄養状態：Von Sallmannらの原著で除外のため栄養分析が実施された
Q HBIDの診断に遺伝子検査は必要ですか？
A
遺伝子検査はHBIDの確認に有用であるが、診断に必須ではない。HBIDは独特の臨床像（両眼性結膜充血、角膜プラーク、口腔粘膜プラーク）を呈するため、細隙灯顕微鏡検査と家族歴により臨床診断が可能である。組織病理学的検査（棘細胞増殖、異常角化、不全角化）による確認も行える。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”HBIDの治療は非常に困難であり、現在まで根治療法は確立されていない。
- 人工涙液：眼表面の保護と症状緩和を目的に使用する
- 局所ステロイド点眼：炎症の抑制に用いるが、効果は限定的である
- 全身的免疫抑制療法：局所治療に反応しない場合に検討されるが、症状改善は最小限にとどまる
局所管理のみではプラークサイズの縮小効果は示されていない。
さまざまな外科的アプローチが試みられているが、いずれも切除後のプラーク再発が問題となる。
- プラーク切除術：最も基本的な外科的アプローチであるが、再発率が高い。再発プラークはより広範囲になることがあり、症状がさらに悪化する
- ベータ線照射併用切除：Reedらにより試みられたが、5週間以内にプラークが再発し、視機能への影響はさらに悪化した
- 全層角膜移植（PKP）：中央グラフトは術後10ヶ月間透明を維持したが、グラフト縁での新生血管を伴う周辺部プラークの再発が報告されている
- 輪部同種移植：角膜輪部幹細胞欠乏症を併発した症例に対して実施され、1.5年後も再発なしとの報告がある
- 表層角膜切除術＋ProKera：羊膜コンタクトレンズ（ProKera）を併用した表層角膜切除術により、最高矯正視力が指数弁から0.1に改善した報告がある
Q 角膜プラークを切除すると再発しますか？
A
HBIDの角膜プラークは切除後に高率で再発する。さらに再発プラークは元のプラークよりも広範囲になることがあり、症状の悪化を招く。ベータ線照射併用でも5週間以内に再発した報告がある。ただし輪部同種移植やProKera併用の表層角膜切除術で良好な結果が報告された症例もあり、術式の選択が重要である。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”上皮の異常角化
Section titled “上皮の異常角化”HBIDの正確な病態生理は解明されていない。疾患プロセスには角膜および口腔粘膜の重層扁平上皮における以下の変化が関与している。
- 棘細胞増殖症（acanthosis）：上皮の異常な肥厚
- 異常角化（dyskeratosis）：角化過程の異常
- 不全角化（parakeratosis）：角層における核の残存
超微形態学的変化
Section titled “超微形態学的変化”1977年のSadeghiとWitkopによる電子顕微鏡研究により、以下の所見が報告されている。
- 角化方向への分化シフト：HBID患者の上皮細胞は正常と異なる分化方向を示す
- トノフィラメントの蓄積：細胞質内に密に詰まったトノフィラメントが認められる
- 多数の小胞構造：細胞質内に異常な小胞が出現する
- デスモソームと指状嵌入の消失：細胞間接着構造の破綻が生じている
遺伝学的基盤
Section titled “遺伝学的基盤”4q35重複とNLRP1変異という2つの異なる遺伝学的機序が同定されているが、これらがどのように上皮の異常角化を引き起こすかの詳細な分子メカニズムは未解明である。4q35領域のFAT遺伝子ホモログは癌抑制遺伝子として知られ、機能異常時に異常な上皮細胞増殖を促進する可能性がある。NLRP1変異はタンパク質構造の不安定化を引き起こすと推定されている。
7. 最新の研究と今後の展望
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望”遺伝学的研究の進展
Section titled “遺伝学的研究の進展”2001年のAllinghamらによる4q35重複の同定以来、HBIDの遺伝学的理解は着実に進歩している。
- 2008年：Cummingsらが組織病理学的診断と4q35重複の100%相関を確認
- 2013年：フランスのグループがNLRP1遺伝子変異（M77T）を同定し、HBIDの遺伝的異質性が明らかになった
NLRP1変異を有する家系ではより重度の表現型（角膜全混濁、喉頭への病変進展、掌蹠角化症）が認められており、遺伝子型と表現型の相関解明が今後の課題である。
治療法の開発
Section titled “治療法の開発”従来の外科的切除はプラーク再発という問題を抱えていたが、輪部同種移植やProKera併用の表層角膜切除術で良好な結果が報告されている。分子メカニズムの解明が進めば、標的治療の開発につながる可能性がある。