皮質白内障
発症年齢：主に2〜6歳の幼児。
発症率：Vertex社の研究では、イバカフトル開始84週以内に1/24（4.17%）が発症。
特徴：皮質に混濁が生じる。視機能への影響は軽微とされている。
イバカフトル誘発性白内障（嚢胞性線維症患者）
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. イバカフトル誘発性白内障とは
Section titled “1. イバカフトル誘発性白内障とは”嚢胞性線維症（Cystic fibrosis: CF）は、CFTR（嚢胞性線維症膜貫通調節因子）タンパク質の欠陥による常染色体劣性遺伝疾患である。繰り返す肺感染と膵不全を特徴とし、寿命を短縮させる。
イバカフトルは、CFTRチャネルの開口確率を高め、塩素イオン輸送を増加させるCFTRモジュレーターの一つである。当初はG551Dなどのゲーティング変異を持つ嚢胞性線維症患者に対して開発された。現在はルマカフトル、エレキサカフトル、テザカフトルなど他のモジュレーターと組み合わせて使用される。
トリカフタ（テザカフトル/イバカフトル/エレキサカフトル）は、嚢胞性線維症患者の90%に見られるF508del変異を持つ患者においてCFTR機能を回復させることが示されており、将来的に嚢胞性線維症患者の大多数がこれを服用する可能性がある。
イバカフトルの注目すべき副作用として、小児における非先天性白内障の形成がある。成人では同様のリスクは明確に示されていない。
Q イバカフトルによる白内障は視力を大きく失わせるか？
A
報告された白内障は、視機能に影響を及ぼすものとはみなされていない。ただし、追加研究が進行中であり、将来的なリスクの全貌はまだ定義されていない。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”多くの場合、軽微または自覚されない。
- 視力低下：報告された白内障の多くは軽度であり、著しい視機能障害は報告されていない。
- 無症状：定期的な眼科スクリーニングで偶然発見される例が多い。
嚢下白内障
発症年齢：主に12歳以上の年長児・青少年。
発症率：ルマカフトル＋イバカフトル併用で、96週以内に1/176（0.57%）が発症。
特徴：後嚢下型の混濁として報告されている。
6〜11歳の症例では、ルマカフトルとイバカフトルの併用開始から24週以内に1/58（1.72%）が白内障を発症した（白内障の型は特定されていない）。
白内障の型と発症率について、年齢層による差異が示唆されている。年少の患者ほどリスクが高い可能性があるが、両グループのリスクレベルの詳細はまだ完全には定義されていない。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”イバカフトルと白内障の関連
Section titled “イバカフトルと白内障の関連”イバカフトル関連白内障の正確な病態生理は不明である。ラットを用いた前臨床研究で白内障形成が確認されているが、ラットとヒトの眼の発育には既知の差異がある。
薬剤と白内障の関連性を研究することは一般的に困難である。薬剤自体の効果と、治療対象疾患の影響を切り分けることが難しいためである1)。
一般的な薬剤性白内障のリスク因子として、吸入または経口ステロイドの長期使用が知られている1)。イバカフトルによる白内障の機序はこれとは異なると考えられるが、詳細は解明されていない。
追加の併存疾患がイバカフトル関連白内障の発症に及ぼす影響も排除できない。
Q イバカフトルを服用すると必ず白内障になるか？
A
必ずしも発症するわけではない。報告された発症率は2〜6歳で約4%、12歳以上で約0.5〜1.7%である。白内障のリスクがあることを認識しつつ、定期的な眼科検査で早期発見することが重要である。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”イバカフトル関連白内障の診断は、散瞳下での細隙灯顕微鏡検査によって行う。以下の検査プロセスが推奨される。
- ベースライン検査：イバカフトル治療開始前に眼科検査を実施する。
- 定期フォローアップ：治療継続中は定期的な眼科スクリーニングを実施する。
- 散瞳下細隙灯顕微鏡検査：水晶体全体の混濁を評価する。核混濁はスリット法、皮質混濁は徹照法、後嚢下混濁も徹照法で評価する。
スクリーニングの対象
Section titled “スクリーニングの対象”Vertex Pharmaceuticals社は、イバカフトル治療開始時にベースライン検査とフォローアップ眼科検査を推奨している。他の情報源も、イバカフトルを服用する12歳未満の小児に対する定期的な眼科スクリーニングを推奨している。
Q どのくらいの頻度で眼科検査を受けるべきか？
A
推奨される具体的な検査間隔は統一されていない。治療開始前のベースライン検査は必須であり、その後は医師の判断に従って定期的に受診することが求められる。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”イバカフトル関連白内障に対する特別な治療法は確立されていない。管理の中心は定期的な眼科的モニタリングである。
- 軽微な白内障：視機能への影響が認められない場合は経過観察。
- 視機能に影響する白内障：他の形態の白内障と同様に、超音波水晶体乳化吸引術（PEA）および眼内レンズ挿入術が考慮される。
- 薬剤の継続判断：眼科所見と嚢胞性線維症治療の利益を総合的に勘案して、主治医と相談する。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”イバカフトルがCFTRチャネルの開口確率を高め、塩素イオン輸送を増加させることはin vitro研究で確認されている。しかし、この機序がいかにして白内障を引き起こすかは、いまだ不明である。
いくつかの仮説が提唱されているが、いずれも証明されていない。
- イオン輸送の変化：CFTRは水晶体上皮細胞にも発現する可能性がある。塩素イオン輸送の変化が水晶体内のイオン環境に影響する可能性がある。
- 眼の発育との相互作用：ラットとヒトでは眼の発育のタイムラインが異なる。幼若な眼の発育段階でのCFTR機能変化が水晶体形成に影響する可能性がある。
- 水晶体上皮細胞への直接作用：水晶体の透明性維持には上皮細胞の正常なイオン輸送が不可欠であり、これが障害される可能性がある。
7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”追加研究の進行
Section titled “追加研究の進行”イバカフトルを服用している小児患者における白内障形成のリスクを評価する追加研究が現在進行中である。特に、年齢層ごとのリスクレベルの差異を明確にすることが課題となっている。
トリカフタ普及に伴うモニタリングの必要性
Section titled “トリカフタ普及に伴うモニタリングの必要性”将来的に嚢胞性線維症患者の大多数がトリカフタ（イバカフトルを含む三剤併用療法）を服用することが予想される。これに伴い、イバカフトル関連白内障の長期的な影響を評価するための大規模な疫学研究の必要性が指摘されている。
ラパマイシンおよびスタチンが嚢胞性線維症関連症状の改善に補完的な効果を持つ可能性についても研究が行われているが、眼科的合併症への影響は不明である。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- American Academy of Ophthalmology Cataract and Anterior Segment Committee. Cataract in the Adult Eye Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2022;129(1):P1-P126.