眼科的所見
若年性白内障：最も高頻度（92%）の所見。後嚢下白内障にcortical fleck-like opacitiesを伴う形態がCTXに特徴的とされる2)。
眼瞼黄色腫：眼瞼部へのコレステロール沈着。
視神経萎縮：求心路性瞳孔反応欠損や中心暗点を伴うことがある。
脳腱黄色腫症（CTX）
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. 脳腱黄色腫症（CTX）とは
Section titled “1. 脳腱黄色腫症（CTX）とは”脳腱黄色腫症（cerebrotendinous xanthomatosis; CTX）は、CYP27A1遺伝子の変異によるステロール27-ヒドロキシラーゼ欠損を原因とする常染色体劣性の脂質蓄積疾患である。1937年にVan Bogaertらによって初めて報告された。
胆汁酸合成が障害されることで、コレスタノールと胆汁アルコールが脳・末梢神経・水晶体・腱・骨などに蓄積し、多彩な全身症状を呈する。
米国における有病率は10万人あたり3〜5人と推定される。世界全体では約400〜425例が報告されているが、過小診断の可能性が高い。モロッコ系ユダヤ人では108人に1人と高頻度である。女性にやや多い。
CYP27A1遺伝子には約259の変異が知られ、85が病原性またはおそらく病原性とされる4)。変異型の内訳はスプライス部位変異が29%で最多であり、エクソン4に変異が集中する4)。
大規模症例シリーズ（49例）では、白内障が92%、錐体路徴候が92%、小脳徴候・末梢神経障害が82%、腱黄色腫が78%、認知障害が78%に認められた。診断時の平均年齢は35.5歳であり、症状出現から診断まで約16年以上の遅延がある。
Maら（2021）は2016〜2019年の報告25例をレビューし、神経症状を92%、白内障を60%、腱黄色腫を68%、慢性下痢を20%に認めたと報告した5)。平均年齢は36.6歳であった。
Q CTXはなぜ診断が遅れやすいのか？
A
症状の発症時期や重症度が多様であり、乳児期の下痢や若年性白内障が他の疾患と誤認されやすい。神経症状が出現するまで見過ごされることが多く、最初の遺伝子パネル検査にCYP27A1が含まれていない場合もある1)。診断の遅れは不可逆的な神経障害につながるため、若年性白内障や原因不明の下痢を認めた際には本疾患を鑑別に挙げることが重要である。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”CTXの臨床像は発症時期によって異なる。
- 慢性下痢：しばしば最初の全身症状であり、乳児期に始まることがある。吸収不良や成長障害を伴わないため見過ごされやすい。
- 視力低下：若年性白内障に伴う。通常4〜18歳で発症する。
- 歩行障害：錐体路徴候や小脳徴候の進行に伴い、20代以降に顕在化する。
- 認知機能の低下：学習障害・記憶力低下として幼少期から現れることがある。
- 精神症状：行動変化、幻覚、抑うつ、攻撃性なども報告されている。
CTXの主要な臨床所見は、眼科的所見・腱黄色腫・神経学的所見に大別される。
腱黄色腫
アキレス腱黄色腫：最も好発する部位。通常10代後半〜20代に出現する。
その他の部位：肘・手指の伸筋腱、膝蓋腱、頸部の腱にも生じる。
触知不能の場合：黄色腫が触知できず、MRIで初めて発見される例もある3)。
神経学的所見
同一のCYP27A1変異を持つ同胞間でも表現型は異なりうる。ある報告では、同じホモ接合性変異を持つ兄弟で一方に歯状核石灰化・小脳萎縮を認め、他方は正常なMRI所見であった6)。イランの家系報告でも、同変異の3同胞間で凹足・てんかん・黄色腫の部位に差異が認められた4)。
まれな臨床像として肺病変がある。
Zaizenら（2021）は55歳のCTX患者で胸部CTにびまん性微小結節影を認め、経気管支肺生検で泡沫状マクロファージと脂質結晶裂隙を確認した7)。CDCA治療2年後に血清コレスタノールは28μg/mLから5.9μg/mLに低下し、肺病変も縮小した。
Q CTXの白内障にはどのような特徴があるか？
A
後嚢下白内障にcortical fleck-like opacities（斑点状の皮質混濁）を伴う形態がCTXに特徴的とされる2)。通常は両眼性であり、4〜18歳で発症する。白内障はCTX患者の75%で最初に出現する症状であるため、若年性の両眼性白内障を診た際にはCTXの可能性を考慮すべきである。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”CTXはCYP27A1遺伝子（染色体2q35）の変異による常染色体劣性遺伝疾患である。
CYP27A1はミトコンドリアのステロール27-ヒドロキシラーゼをコードし、コレステロールからケノデオキシコール酸（CDCA）への変換を担う。この酵素の欠損により以下の代謝異常が生じる。
- CDCA合成の低下：CDCAはコレステロール7α-ヒドロキシラーゼの抑制因子であり、その減少により代替経路が活性化される。
- コレスタノールの蓄積：異常な胆汁酸合成の副産物として血中・組織中に蓄積する。
- 胆汁アルコールの増加：胆汁・尿・糞便中に排泄される。
コレスタノールは特に脳、末梢神経、水晶体、腱、骨に沈着し、臓器障害を引き起こす。
50以上の病原性変異が報告されており、ミスセンス変異が約45%を占める6)。近親婚家系でホモ接合性変異が多くみられる4)。同一変異であっても表現型が大きく異なることがあり、遺伝子型と表現型の相関は乏しい4)。
Q 家族にCTX患者がいる場合どうすればよいか？
A
CTXは常染色体劣性遺伝であり、両親がともに保因者であれば同胞の25%が発症しうる。家族にCTXと診断された方がいる場合は、無症状であっても遺伝カウンセラーと相談のうえ、CYP27A1遺伝子検査や血漿コレスタノール測定を検討すべきである。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”CTXの診断には臨床的疑い、生化学的検査、画像検査、遺伝子解析を組み合わせた包括的アプローチが必要である1)。
乳児期発症の慢性下痢、若年性の両眼性白内障、腱黄色腫、進行性の神経精神症状の組み合わせがあればCTXを疑う。「疑い指数（suspicion index）」テーブルが診断補助として提案されており、スコア100以上であれば血清コレスタノール測定に進むべきとされる。
生化学的検査
Section titled “生化学的検査”| 検査項目 | 特徴 |
|---|---|
| 血漿コレスタノール | 正常の5〜10倍に上昇 |
| 血漿コレステロール | 正常〜低値 |
| 尿中胆汁アルコール | 著明に上昇 |
血漿コレスタノールは最も利用しやすいバイオマーカーである2)。正常コレステロール値の患者に腱黄色腫を認めた場合はCTXを強く疑うべきである。
脳MRIはCTXの診断ワークアップにおいて重要である。
- 歯状核の信号異常：T2強調像/FLAIR像での対称的な異常信号が最も頻度の高い所見である5)。
- 大脳・小脳白質の異常信号：脳室周囲白質、内包後脚、大脳脚、橋前部にみられる5)。
- 小脳萎縮：進行例で認められる。
- SWI上の歯状核低信号：微小石灰化を反映し、疾患進行のマーカーとなりうる5)。
脳MRI異常は報告例の84%（21/25例）に認められたが、MRIが正常であってもCTXを否定できない5)。
O’Keefeら（2025）は25年間の痙性対麻痺の経過から遺伝性痙性対麻痺と推定されていた53歳女性において、アキレス腱MRIで黄色腫を発見し、生化学的・遺伝学的検査を経てCTXの診断に至った症例を報告した1)。最初の遺伝子パネルにCYP27A1が含まれておらず、診断遅延の一因となった。
CYP27A1遺伝子の配列分析がゴールドスタンダードである。意義不明の変異（VUS）が検出された場合は、ACMGガイドラインに基づき、臨床所見・生化学所見・画像所見を統合して病原性を判定する1)。
若年性白内障からのスクリーニング
Section titled “若年性白内障からのスクリーニング”Fernandez-Eulateら（2022）は若年性の原因不明の両眼性白内障患者30例に対し前方視的にコレスタノールスクリーニングを実施した2)。1例（3.3%）が著明なコレスタノール高値（68μmol/L、基準<10）を示しCTXと確定診断された。この患者は19歳女性で、後嚢白内障にcortical fleck-like opacitiesを伴う形態であった。
- 家族性高コレステロール血症：腱黄色腫を認めるが、総コレステロール・LDLコレステロールが上昇する。CTXでは正常〜低値。
- シトステロール血症：腱黄色腫と動脈硬化を呈するが、神経症状・下痢・白内障はみられない。
- 筋強直性ジストロフィ1型：若年性白内障を伴うが、「Christmas tree」様の白内障形態でCTXのfleck-like opacitiesとは異なる2)。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”CTXの標準治療はケノデオキシコール酸（CDCA）の経口投与である。
- CDCA：成人750mg/日、小児10〜20mg/kg/日6)。胆汁酸補充によりコレスタノール産生を抑制する。
- スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）：CDCA との併用で補助的に用いられる。筋障害に注意が必要。
- コール酸：一部の症例でコレスタノール低下と神経症状の改善が報告されている。
CDCAの効果は治療開始年齢に強く依存する。
Maら（2021）のレビューでは、25歳以降に治療を開始した患者は早期治療群に比べ予後が不良であり、進行した神経障害の改善は困難であることが示された5)。
O’Keefeら（2025）は53歳で診断されCDCA 750mg/日を開始した症例で、3年間にわたり臨床的安定と生化学的改善（血清コレスタノール低下・尿中胆汁アルコール正常化）が得られたが、既存の神経障害の改善には至らなかったと報告した1)。
- 白内障手術：視機能障害に対して施行される。
- てんかん・痙縮・パーキンソニズムに対する薬物療法。
- 骨粗鬆症に対する治療。
腱黄色腫の外科的治療
Section titled “腱黄色腫の外科的治療”薬物療法で縮小しない大きな腱黄色腫に対しては手術が検討される。
Qiら（2023）は両側アキレス腱黄色腫（各16cm）を切除し、血管柄付き腸脛靱帯による再建を行った8)。術後9年でAOFASスコア100/100と良好な機能的転帰が得られた。
Nakazawaら（2021）は44歳のCTX患者の肘頭腱黄色腫に対し内視鏡的切除を施行した9)。術後2年で再発なく、創部の知覚障害もなかった。
Q CDCAはいつ開始すべきか？
A
可能な限り早期の治療開始が推奨される。25歳以降に治療を開始した患者は、早期治療群に比べて予後が不良であることが示されている5)。発症前の段階でCDCAを開始すれば、疾患の合併症の発症を予防できるとされ、若年性白内障の段階で診断・治療開始することの意義はきわめて大きい。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”CYP27A1遺伝子は染色体2q35に位置し、9つのエクソンからなる。最大の転写産物は約1895bpの長さで、531アミノ酸のステロール27-ヒドロキシラーゼをコードする4)。成熟酵素は498アミノ酸からなり、33アミノ酸のミトコンドリアシグナル配列を含む4)。
ステロール27-ヒドロキシラーゼはミトコンドリアのシトクロムP450ファミリーに属し、ステロール中間体の側鎖酸化を触媒する。アドレノドキシン結合部位（残基351〜365）とヘム結合部位（残基435〜464）が高度に保存されている4)。また、ビタミンD3のC-1位およびC-25位の水酸化にも関与する4)。
代謝異常の機序
Section titled “代謝異常の機序”正常では、コレステロールはステロール27-ヒドロキシラーゼによりCDCAに変換され胆汁酸として排泄される。酵素欠損により以下が生じる。
- CDCA産生の低下：CDCAによるコレステロール7α-ヒドロキシラーゼの負のフィードバックが失われ、代替経路が亢進する。
- コレスタノール・胆汁アルコールの過剰産生：代替経路の副産物として蓄積する。
- 組織への沈着：コレスタノールは脳、末梢神経、水晶体、腱、骨に選択的に蓄積する。
神経障害の機序
Section titled “神経障害の機序”脳内のコレスタノール蓄積はアポトーシス経路を活性化し、神経細胞死を引き起こすと考えられている6)。MRI上の歯状核信号変化は、脂質沈着に続発する脱髄・軸索変性を反映する5)。
歯状核のT2/FLAIR/SWI低信号は経時的に出現し、脱髄・ヘモジデリン沈着・微小石灰化・壊死・嚢胞性変化を反映する5)。この変化はCDCA治療にもかかわらず臨床的・MRI的悪化を予測する疾患進行のバイオマーカーとなりうる5)。
スプライシング変異の分子メカニズム
Section titled “スプライシング変異の分子メカニズム”Rashvandら（2021）はイラン人家系で同定されたc.1184+1G>Aスプライシング変異について、3つの異常転写産物が生成されることを報告した4)。いずれの異常タンパクもフェレドキシン結合ドメインおよび/またはヘム結合ドメインを欠損しており、酵素活性は検出不能であった。
7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”新生児スクリーニング
Section titled “新生児スクリーニング”新生児乾燥濾紙血（DBS）を用いたCTXのスクリーニング法の開発が進んでいる。蓄積するケトステロール胆汁酸前駆体の感度の高い検出法が報告されており、CTX患者のDBS濃度（120〜214 ng/mL）は非罹患児（16.4±6.0 ng/mL）の約10倍であった。
若年性白内障からの前方視的スクリーニング
Section titled “若年性白内障からの前方視的スクリーニング”Fernandez-Eulateら（2022）の前方視的コホート研究では、若年性の両眼性白内障患者30例中1例（3.3%）がコレスタノールスクリーニングによりCTXと診断された2)。この患者は他のCTX症状を呈しておらず、白内障のみでの早期診断の有用性が示された。白内障コホートでは対照群に比べ中等度のコレスタノール上昇が有意に多かった（17.2% vs. 4.2%; p=0.014）。
遺伝子パネル検査の改善
Section titled “遺伝子パネル検査の改善”初回の遺伝子パネルにCYP27A1が含まれておらず診断が遅れた症例が報告されている1)。痙性対麻痺や進行性の神経変性疾患を疑う場合は、CYP27A1を含む包括的な遺伝子パネルの使用、または全エクソーム解析の実施が推奨される。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- O’Keefe E, Kiernan M, Huynh W. Cerebrotendinous xanthomatosis: A complex interplay between a clinically and genetically heterogeneous condition. Eur J Neurol. 2025;32:e70006.
- Fernandez-Eulate G, Martin GC, Dureau P, et al. Prospective cholestanol screening of cerebrotendinous xanthomatosis among patients with juvenile-onset unexplained bilateral cataracts. Orphanet J Rare Dis. 2022;17:434.
- Ghoshouni H, Sarmadian R, Irilouzadian R, et al. A rare case of cerebrotendinous xanthomatosis associated with a mutation on COG8 gene. J Investig Med High Impact Case Rep. 2023;11:1-4.
- Rashvand Z, Kahrizi K, Najmabadi H, et al. Clinical and genetic characteristics of splicing variant in CYP27A1 in an Iranian family with cerebrotendinous xanthomatosis. Iran Biomed J. 2021;25(2):132-139.
- Ma C, Ren YD, Wang JC, et al. The clinical and imaging features of cerebrotendinous xanthomatosis: a case report and review of the literature. Medicine. 2021;100(9):e24687.
- Mahadevan N, Thiruvadi V, C P, et al. Cerebrotendinous xanthomatosis: report of two siblings with the same mutation but variable presentation. Cureus. 2023;15(1):e33378.
- Zaizen Y, Tominaga M, Nagata S, et al. Cerebrotendinous xanthomatosis with radiological abnormalities of the chest. BMJ Case Rep. 2021;14:e243715.
- Qi J, Fang L, Hao W, et al. Resection of bilateral massive Achilles tendon xanthomata with reconstruction using vascularized iliotibial tract: a case report and literature review. Medicine. 2023;102(49):e36247.
- Nakazawa K, Yano K, Kaneshiro Y, et al. Endoscopic resection of tendon xanthoma in the elbow of a patient with cerebrotendinous xanthomatosis. BMJ Case Rep. 2021;14:e244931.