第1期：水疱期
時期：出生時〜生後2週間以内に始まり、18か月まで持続可能4)
所見：四肢・体幹に水疱性発疹が出現する。
組織像：好酸球浸潤（30〜60%）を伴う2)
色素失調症
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. 色素失調症とは
Section titled “1. 色素失調症とは”色素失調症（Incontinentia Pigmenti; IP）は、ブロッホ・スルツバーガー症候群とも呼ばれるX連鎖優性遺伝疾患である。IKBKG遺伝子（Xq28）の変異によってNF-κB経路が障害され、皮膚・眼・中枢神経・歯科・毛髪などの多臓器に病変を来す。
有病率は50,000出生に1人2)、あるいは約40,000新生児に1人4)とされ、発生率は100,000出生に0.7〜1.2人と報告されている5)。患者の97〜98%が女性であり5)、男性は通常X連鎖優性のホモ接合体となり子宮内死亡に至る。出生した男性患者にはモザイシズムが関与していることが多い1)。世界での年間新規例は約27.6例と推定される2)。
25〜35%は家族性で、残りは散発性の新規変異による2)。皮膚外所見は全体の70〜80%に生じ4)、眼合併症は約40%（広角FAを用いた詳細な評価では56%）1)4)、中枢神経合併症は30〜50%4)、歯科異常が最多の合併症とされる4)。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”乳幼児期から成人期にかけて段階的に症状が変化する。
- 皮膚の水疱・発疹：出生直後から始まる最初の自覚症状。
- 斜視：患者の18〜33%に認められ、眼合併症の徴候となりうる5)。
- 視力低下：網膜病変の進行や網膜剥離（RD）に伴い生じる。
- けいれん・発達の問題：中枢神経合併症による。
- 歯の異常：形態異常・欠損など。
- 脱毛・爪の変形：毛髪・爪への合併症。
皮膚病変（4段階）
Section titled “皮膚病変（4段階）”皮膚病変はブラシュコ線（胚発生時の皮膚細胞の移動経路）に沿って分布する。4段階はオーバーラップすることがある2)。
第2期：疣贅期
時期：生後数週〜数か月
所見：水疱部位にいぼ状（疣贅状）病変が形成される。
第3期：色素沈着期
時期：乳幼児期〜学童期
所見：渦巻き状・線状の色素沈着が特徴。患者の98%に発生する2)。
第4期：色素脱失期
時期：思春期〜成人期
所見：色素沈着部位が脱色素・萎縮性となる。成人期以降も一部残存する。
眼合併症の頻度と合併症全体像
Section titled “眼合併症の頻度と合併症全体像”各臓器における合併症の頻度を以下に示す。
| 合併部位 | 頻度 |
|---|---|
| 皮膚（4段階） | ほぼ全例 |
| 歯科（形成異常） | 最多合併症4) |
| 眼 | 36〜77%5) |
| 中枢神経 | 28〜66%5) |
眼所見の詳細
Section titled “眼所見の詳細”眼科的な評価では患者の56%に網膜所見が認められる1)。
- 網膜新生血管（RN）：周辺部無血管野を背景に発生する。自然退縮例も報告されており、116日・140日での退縮例がある5)。
- 周辺部網膜無血管野：広角FAで検出される最も重要な所見。
- 線維増殖膜・牽引性変化：進行例で認められる。
- 網膜剥離（RD）：最重症合併症。Peng et al.の中国シリーズ122眼では27%にRDが生じた1)。
- 斜視：視神経乳頭蒼白を伴う眼では外斜視の合併が多い1)。
- 視神経萎縮：患者の約4%に認められる5)。
両眼性所見は患者の82%で比較的対称的に分布する1)。
Q 皮膚の水疱や色素沈着は自然に治りますか？
A
皮膚病変は4段階を経て変化し、第3期の色素沈着は学童期〜思春期にかけて徐々に薄くなる傾向がある。しかし第4期の色素脱失・萎縮性変化は成人期以降も一部残存することが多い。皮膚外合併症（眼・神経・歯科）は自然軽快しないため、専門的な定期フォローが必要である。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”色素失調症はXq28に位置するIKBKG遺伝子（NEMOとも呼ばれる）の変異によって発症する。エキソン4〜10の欠失が全変異の約90%を占める6)。残りは点変異やエキソン重複などの少数変異による。
新規変異の例として、c.832C>T（p.Gln278*、エキソン6）およびc.614_624dup（p.Val209Argfs*76、エキソン5）3)、c.723_724insCAGG（p.A242QfsX15、エキソン5）6)が報告されている。
IKBKG偽遺伝子（IKBKGP1）の存在が遺伝子検査を複雑にする3)6)。
X染色体不活化と表現型多様性
Section titled “X染色体不活化と表現型多様性”同一変異であっても家族内で臨床像が大きく異なる。X染色体不活化（ライオニゼーション）の偏りが表現型多様性の主な原因である3)。変異X染色体が不活化される割合が高い細胞が多い場合、症状が軽微になる。
NF-κB経路の障害
Section titled “NF-κB経路の障害”IKBKG（NEMO）はIKK複合体（NEMO・IKKα・IKKβ）の構成因子であり、NF-κB活性化に不可欠である6)。変異によるNEMO欠損はNF-κB機能を喪失させ、TNF-α誘発アポトーシスへの感受性を高める3)6)。これが皮膚・神経・網膜の広範な組織障害につながる。
- 家族歴：25〜35%に家族性発症がある2)。母親が罹患している場合、各妊娠で娘の33%が発症するリスクがある。
- 散発例も多いため、家族歴がなくても発症しうる。
Q 色素失調症の遺伝パターンと男性への影響を教えてください。
A
X連鎖優性遺伝であり、罹患した母親からは各妊娠で娘の約33%・息子の約33%に遺伝するリスクがある。男性はホモ接合体となるため通常は子宮内死亡に至るが、モザイシズムがある場合は生存できる1)2)。F:M比は約37:1と女性に著しく偏る4)。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”Landy & Donnai基準（1993年）をMinicら（2014年）が改訂した基準が用いられる5)。IP患者の近親者がいる場合といない場合で大基準・小基準の配分が異なる。
典型的な4段階皮膚病変の存在が診断の核心となる。
| 診断状況 | 主な要件 |
|---|---|
| 家族歴あり | 典型的皮膚病変のいずれか1段階 |
| 家族歴なし | 典型的皮膚病変のいずれか1段階＋皮膚外所見 |
- 遺伝子検査：GAP-PCR（エキソン4〜10欠失検出）、MLPA（コピー数変化）、全エキソーム解析3)6)。偽遺伝子の影響に留意する。
- 血液検査：好酸球増多（12〜27%）が特徴的所見5)。
- 皮膚生検：好酸球浸潤とメラニン失禁（表皮から真皮へのメラニン移動）を確認する2)6)。
- 広角蛍光眼底造影（FA）：網膜無血管野・新生血管の早期検出に不可欠1)。通常の眼底検査で見落とされる周辺部病変を検出できる。
- 神経学的評価：脳MRI・発達評価。中枢神経合併症の確認。
- 歯科的評価：歯の形態異常・欠損の確認。
- 未熟児網膜症（ROP）
- 家族性滲出性硝子体網膜症（FEVR）
- Eales病
- 先天性ヘルペス感染症
- 新生児膿疱症2)3)
Q どのような検査で色素失調症と診断されますか？
A
改訂Landy & Donnai基準に基づき、典型的な皮膚病変の存在で臨床診断される5)。確定診断にはGAP-PCRやMLPAによるIKBKG遺伝子検査が有用である3)6)。好酸球増多や皮膚生検の所見も補助的に用いられる。眼科合併症の評価には全身麻酔下での眼底検査（EUA）と広角FAが重要である1)。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”根治療法は存在せず、合併症ごとの集学的管理が基本となる。
皮膚への治療
Section titled “皮膚への治療”- 局所ケア：水疱期の二次感染予防が最優先。
- 局所ステロイド：炎症の軽減に用いる2)。
- タクロリムス外用：免疫調節目的に使用可能2)3)。
- 色素沈着・脱失への特異的治療は現時点で確立されていない。
眼科合併症は視力予後に直結するため、早期発見・早期治療が最重要である。
レーザー光凝固（PRP）
Section titled “レーザー光凝固（PRP）”周辺部網膜無血管野への汎網膜光凝固が標準治療である。
Raiら（2024）の18患者36眼のシリーズでは、治療眼の74%が1回のレーザーセッションのみで十分であった。レーザー治療を受けた眼でRDに進行した例はゼロであった。平均追跡期間は6.9年であった1)。
- 初回EUA（全身麻酔下眼底検査）＋広角FAで評価し、必要に応じて即日または早期にレーザーを施行する1)。
RDが生じた場合には硝子体手術＋強膜バックリング術＋レーザー＋シリコンオイル填充を組み合わせた修復が必要となる1)。
抗VEGF療法
Section titled “抗VEGF療法”オフラベルでの使用が増加しているが、レーザーとの比較研究はまだなく、現時点では研究段階の位置づけである1)。
眼科スクリーニングプロトコール
Section titled “眼科スクリーニングプロトコール”定期的な眼科フォローが視力予後の鍵となる。
- 推奨スケジュール（Holmstrom）：出生直後→生後4か月まで月1回→1歳まで3か月ごと→3歳まで6か月ごと→以降年1回5)
- Raiら推奨：初回EUA＋広角FA→3〜6か月後外来→6〜12か月後FA/EUA→安定なら6か月ごと＋1〜2年ごとFA1)
Q 眼の合併症はどのように治療しますか？
A
周辺部網膜無血管野と新生血管に対してレーザー光凝固（PRP）が標準治療である。Raiら（2024）の報告では治療眼の74%が1回のレーザーで十分であり、レーザー治療眼でのRD進行はゼロであった1)。RDが発症した場合は硝子体手術と強膜バックリング術が必要となる1)。早期のスクリーニングと定期フォローが視力を守る最大の鍵である。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”NF-κB経路とIKK複合体
Section titled “NF-κB経路とIKK複合体”正常ではIKK複合体（NEMO・IKKα・IKKβ）がTNF-αやIL-1などの炎症性サイトカイン刺激によって活性化される6)。活性化されたIKK複合体はIκBをリン酸化して分解し、NF-κBが核内に移行して標的遺伝子を発現させる。NF-κBは炎症・免疫応答・アポトーシス保護に中心的な役割を担う3)。
IKBKG変異によってNEMOが欠損または機能不全になると、IKK複合体が構成できず、NF-κB活性化が障害される。その結果、TNF-α誘発アポトーシスへの感受性が著しく高まり、皮膚・神経・網膜の細胞が障害される3)6)。
網膜病変の発生機序
Section titled “網膜病変の発生機序”NEMO欠損に起因する炎症応答の異常は以下の連鎖を引き起こす。
- eotaxin過剰産生→好酸球増多（30〜60%）2)→組織浸潤
- 好酸球由来のタンパク分解酵素・活性酸素→血管内皮障害
- 末梢網膜の血管閉塞→虚血性無血管野形成
- VEGF産生↑→網膜新生血管形成
- 新生血管の線維増殖→牽引性網膜剥離
X染色体不活化と表現型多様性
Section titled “X染色体不活化と表現型多様性”各細胞において2本のX染色体のうちどちらが不活化されるかはランダムである。しかしIPでは変異X染色体を持つ細胞がアポトーシスで除去されることが多く、正常X染色体を持つ細胞が優先的に生存する（偏ったX染色体不活化）。この比率は組織・個体によって異なるため、同一変異でも臨床像の幅が大きい3)。
7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”新規IKBKG変異の同定と遺伝子診断の進歩
Section titled “新規IKBKG変異の同定と遺伝子診断の進歩”次世代シーケンシング技術の普及により、これまで見逃されていた新規変異の同定が進んでいる。Chenら（2023）はエキソン6のナンセンス変異（c.832C>T）とエキソン5のフレームシフト変異（c.614_624dup）を同定し3)、Jiangら（2022）はエキソン5の挿入変異（c.723_724insCAGG）を報告した6)。偽遺伝子（IKBKGP1）への対策として、long-read シーケンシングの応用が検討されている。
抗VEGF療法の位置づけ
Section titled “抗VEGF療法の位置づけ”オフラベルでの抗VEGF注射（ベバシズマブ・ラニビズマブ等）の使用が増加している1)。レーザーとの直接比較研究はまだなく、有効性・安全性の確立が課題である。未熟児網膜症（ROP）での知見をIPに外挿した報告が蓄積されつつある。
プロプラノロールの応用可能性
Section titled “プロプラノロールの応用可能性”ROPの進行抑制効果が知られているプロプラノロール（0.25〜0.5 mg/kg/6時間）の、IPによる網膜新生血管への応用可能性が論じられている5)。IPとROPは周辺部網膜虚血を共通の病態基盤とするため、β遮断薬によるVEGF産生抑制が治療的に作用する可能性がある。臨床的なエビデンスは現時点では限られる。
広角FAとレーザー治療のエビデンス確立
Section titled “広角FAとレーザー治療のエビデンス確立”Raiら（2024）の18患者36眼のシリーズは、これまでで比較的大規模な眼科的長期追跡データを提供した1)。EUA＋広角FAによるスクリーニング→早期レーザー介入というプロトコールの有効性が示されつつある。今後は多施設共同の前向き研究による標準プロトコールの確立が期待される。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Rai RS, Li AS, Ferrone PJ. Ophthalmologic Presentations of Incontinentia Pigmenti. J VitreoRetinal Dis. 2024;8(2):186-191.
- Vaghani UP, Qadree アカントアメーバ角膜炎, Mehta S, et al. Bloch-Sulzberger Syndrome: A Rare X-Linked Dominant Genetic Disorder in a Newborn. Cureus. 2023;15(11):e48823.
- Chen H, Ji X, Lai Y, et al. Novel IKBKG gene mutations in incontinentia pigmenti: report of two cases. Front Med. 2023;10:1303590.
- Katakam BK, Gurram NR, Chintagunta S, Dhabal A. Incontinentia Pigmenti: A Series of Six Cases with Isolated Cutaneous Involvement. Indian Dermatol Online J. 2024;15:259-262.
- Dwiyana RF, Banjarnahor ID, Diana IA, et al. Retinal Neovascularization in Two Patients with Incontinentia Pigmenti. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022;15:803-808.
- Jiang J, Zeng J, He Q, et al. NEMO Gene Mutations in Two Chinese Females with Incontinentia Pigmenti. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022;15:815-821.