糖尿病網膜症の病態生理

ひとめでわかるポイント

糖尿病網膜症（DR）は微小血管疾患ではなく、神経血管疾患として再定義されている。
血管病変が出現する以前に、OCTで網膜神経感覚構造の障害が検出される。
高血糖は4つの代謝経路（ポリオール・AGEs・PKC・ヘキソサミン）を介して細胞障害を誘導する。
「代謝記憶」により、血糖改善後もエピジェネティック変化が持続し病変が進行しうる。
網膜には循環系とは独立した局所RAAS全成分が発現し、アンジオテンシンII濃度は循環中より高い。
RAAS阻害薬・抗VEGF薬・メトホルミンなど複数の薬剤でDR進行抑制が報告されている。
T1DMでは20年以内に約90%、T2DMでは約60%にDRが生じる。³⁾

1. 糖尿病網膜症の病態生理とは

糖尿病網膜症（Diabetic Retinopathy; DR）は、慢性高血糖に起因する網膜の微小血管障害を主体とした疾患である。糖尿病の最も重要な慢性合併症のひとつであり、先進国における成人視力障害の主要原因である。

従来は「微小血管疾患」と定義されてきたが、現在は**神経血管疾患（neurovascular disease）**として再定義されている。⁵⁾ 血管病変が出現する以前に、OCTで網膜神経感覚構造の障害が検出されることが示されており、神経変性が血管病変に先行する可能性がある。⁵⁾

罹患率について、T1DMでは診断後20年以内に約90%、T2DMでは約60%にDRが生じるとされる。³⁾ DRは以下の3つの主要な臨床病型に分類される。⁵⁾

非増殖糖尿病網膜症（NPDR）

非増殖糖尿病網膜症：軽症・中等症・重症の3段階に分類される。

軽症〜中等症：毛細血管瘤・硬性白斑・点状出血を認める。

重症：4象限の網膜内出血、静脈念珠状変化、網膜内微小血管異常（IRMA）のうち1つ以上。

増殖糖尿病網膜症（PDR）

増殖糖尿病網膜症：新生血管形成を特徴とする。

新生血管：網膜・視神経乳頭から発生し、硝子体内に伸展する。

線維化・牽引：新生血管が線維化し、牽引性網膜剥離をきたす。

糖尿病黄斑浮腫

糖尿病黄斑浮腫：非増殖糖尿病網膜症および増殖糖尿病網膜症のいずれの病期にも合併する。

血管透過性亢進：BRB（血液網膜関門）の破綻による。

視力低下：黄斑部への浮腫波及が直接の視力低下原因となる。

Q 糖尿病網膜症は血管だけの病気か？

現在は神経血管疾患として再定義されており、血管病変の出現前から網膜神経感覚構造の障害がOCTで検出される。⁵⁾ 詳細は「病態生理学」の項を参照。

2. 主な症状と臨床所見

Diabetic Retinopathy Pathophysiology image

Jae Wan Lim; Sang Joon Lee; Jae Yun Sung; Jin-soo Kim; Ki Yup Nam. Effect of prophylactic anti-VEGF injections on the prevention of recurrent vitreous hemorrhage in PDR patients after PRP. Sci Rep. 2022 Aug 25; 12:14484. Figure 1. PMCID: PMC9411119. License: CC BY.

Fundus photographs and fluorescein angiography of case 1 at 6 months after PRP. Engorged new vessel on disc and severe leakage therefrom are observed.

自覚症状

DRの初期は自覚症状に乏しい。病状の進行に伴い、以下の症状が現れる。

視力低下：黄斑浮腫（DME）または牽引性網膜剥離による。
飛蚊症：硝子体出血や新生血管由来の出血片が原因。
視野欠損：網膜出血・虚血・剥離が進行した際に出現。
歪視・変視：黄斑浮腫合併時に認める。

臨床所見

DRの病期分類（ICDR重症度分類）⁵⁾に応じた所見を示す。

病期	主な眼底所見	備考
軽症非増殖糖尿病網膜症	毛細血管瘤のみ	最早期変化
中等症非増殖糖尿病網膜症	点状出血・硬性白斑	黄斑浮腫合併に注意
重症非増殖糖尿病網膜症	4象限出血・IRMA	増殖糖尿病網膜症移行リスク高
増殖糖尿病網膜症	新生血管・硝子体出血	線維化・牽引剥離

DRに先行して神経変性が生じる。OCTでは、血管病変の出現より早期に神経感覚構造の菲薄化が検出される。⁵⁾

3. 原因とリスク要因

DRの発症・進行に関与する主なリスク要因を以下に示す。

慢性高血糖：最大のリスク要因。長期の高血糖が4つの代謝経路を活性化する（「病態生理学」の項参照）。
罹患期間：糖尿病の罹患期間が長いほどDRリスクは増大する。
高血圧：RAAS活性化を介してDRを悪化させる（「病態生理学」の項参照）。
脂質異常症：硬性白斑形成と黄斑浮腫の悪化因子。
腎症合併：糖尿病腎症はDR重症化と強く相関する。

Q 血糖を正常化すれば糖尿病網膜症は防げるか？

血糖管理はDR予防に有効だが、一度高血糖に曝露された網膜細胞には「代謝記憶」と呼ばれるエピジェネティック変化が刻まれ、血糖を正常化した後も病変が進行しうる。³⁾ 詳細は「代謝記憶」の項を参照。

4. 診断と検査方法

DRの診断と病期評価には以下の検査が用いられる。⁵⁾

散瞳眼底検査：眼底全体の網膜血管・病変の直接評価。DR診断の基本。
眼底写真（7視野標準眼底写真）：DRの病期分類・進行評価・記録に使用。
蛍光眼底造影（FA）：網膜血管の透過性・無灌流領域・新生血管の詳細評価。VEGF産生源の同定に有用。
光干渉断層計（OCT）：黄斑浮腫の定量評価・神経感覚層の菲薄化検出。血管病変出現前の神経変性を早期検出できる。⁵⁾
光干渉断層血管造影（OCTA）：造影剤不要で毛細血管網を評価。黄斑部毛細血管脱落の早期検出に有用。

5. 標準的な治療法

全身管理

血糖・血圧・脂質の厳格な管理がDRの基本治療である。

抗VEGF療法

眼内抗VEGF薬（ラニビズマブ・アフリベルセプト・ベバシズマブ）はDMEの第一選択治療である。増殖糖尿病網膜症に対する汎網膜光凝固の代替・補助としても使用される。

抗VEGF抵抗性を示すDMEが約40%存在し、その多くにRAAS活性化の関与が示唆されている。¹⁾

**ファリシマブ（Faricimab）**はANG2とVEGF-Aを標的とした二重抗体であり、最大16週間隔の投与間隔延長が可能とされる。¹⁾

RAAS阻害薬

網膜局所RAASの関与を標的とした治療として、以下の臨床試験結果が報告されている。¹⁾

DIRECT試験では、T2DM患者においてcandesartanがDRの34%退縮をもたらすことが報告された。¹⁾

Mauer（2009, NEJM）の報告では、enalaprilがDR進行を65%、losartanが70%抑制したことが示されている。¹⁾

フィネレノン（非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）は血液網膜関門（BRB）破綻・血管新生・炎症を軽減する効果が示されている。¹⁾

メトホルミン

メトホルミンはAMPK活性化を介して抗酸化・抗炎症・抗血管新生・神経保護の多面的作用を発揮する。⁴⁾ 観察研究の主要結果は以下の通りである。

研究	比較	結果
Li 2018（n=335）⁴⁾	非使用 vs 使用	重症非増殖糖尿病網膜症／増殖糖尿病網膜症 47% vs 25%
Fan 2020（n=10,044）⁴⁾	非使用 vs 使用	STDR aHR=0.29
抗VEGF併用⁴⁾	非使用 vs 使用	抵抗性45.3% vs 73.2%

Q メトホルミンは糖尿病網膜症の治療に使えるか？

観察研究ではメトホルミン使用者でDR発症リスクおよび進行リスクの有意な低下が報告されている。⁴⁾ しかし、眼科的適応としてのRCTデータは不十分であり、現時点では標準治療として確立されていない。内科的糖尿病管理の一環として処方されることが現実的である。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

DRの病態は「高血糖」を起点とした複数の代謝経路の同時活性化から始まり、酸化ストレス・炎症・RAAS経路・BRB破綻・神経変性が複雑に絡み合う。

高血糖による代謝経路異常

高血糖状態では以下の4つの代謝経路が同時に活性化される。³⁾

経路	主な産物/変化	主要な下流障害
ポリオール経路	ソルビトール蓄積	NADPH枯渇・GSH低下
AGEs形成	RAGE活性化	NF-κB↑・VEGF↑
PKC活性化	PKC-β活性化	VEGF・Nox亢進
ヘキソサミン経路	UDP-GlcNAc過剰	TGF-β・PAI-1増加

ポリオール経路では、グルコースがアルドース還元酵素によりソルビトールへ変換される際にNADPHが消費される。NADPHの枯渇はグルタチオン（GSH）合成を障害し、酸化ストレスを増幅させる。³⁾

**AGEs（終末糖化産物）**はRAGEを介してNF-κBを活性化し、周細胞のアポトーシスとVEGF発現増加を誘導する。³⁾

PKC-β活性化はジアシルグリセロール（DAG）蓄積を介して生じ、VEGFおよびNADPHオキシダーゼ（Nox）の亢進をもたらす。³⁾

酸化ストレスとミトコンドリア障害

ミトコンドリアの電子伝達系（ETC）はスーパーオキシド産生の主要源であり、高血糖下ではComplex IおよびIIIからの活性酸素種（ROS）産生が亢進する。³⁾

高血糖はDrp1/OPA1の不均衡を引き起こし、ミトコンドリアの過剰な断片化（fission亢進）をもたらす。³⁾ さらに、Nox2由来のROSがミトコンドリア機能障害をさらに悪化させるフィードフォワードループが存在する。³⁾

He Wら（2025）は、粘膜類天疱瘡-9がミトコンドリアに移行して損傷を引き起こし、カスパーゼを介した毛細血管細胞アポトーシスを誘導することを報告している。³⁾

Nrf2/KEAP1経路は抗酸化応答の中心的制御因子であり、DR病態においてその機能が障害される。³⁾

SIRT1はNF-κBのp65サブユニットを脱アセチル化することでNF-κB活性を抑制し、p66Shcを介したミトコンドリアROS産生も制御する。³⁾

代謝記憶とエピジェネティック変化

「代謝記憶（metabolic memory）」とは、一度高血糖に曝露された網膜細胞が血糖正常化後もエピジェネティック変化を保持し、病変が持続・進行する現象である。³⁾

主要なエピジェネティック変化として以下が報告されている。³⁾

SOD2抑制：H4K20メチル化・H3K9アセチル化の変化によりSOD2がダウンレギュレートされる。
mtDNA過メチル化：ミトコンドリアDNAの転写障害をきたし、毛細血管細胞アポトーシスを誘導する。
miRNA関与：miR-195がSIRT1の分解を促進し、lncRNA-ANRILがVEGFを調節する。

局所RAAS（レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系）

網膜局所RAASには3つのシグナル経路が存在する。¹⁾

古典的経路

ACE/AngII/AT1R軸：有害作用を担う主要経路。

周細胞アポトーシス：AngIIがインテグリンβ3/β1を介して誘導する。

白血球停滞：AngII→NADPH oxidase→ROS→ICAM-1↑のカスケードによる。

保護的経路

ACE2/Ang-(1-7)/Mas軸：古典的経路に拮抗する保護的経路。

抗炎症作用：Ang-(1-7)がMas受容体を介して炎症を抑制する。

血管保護：古典的経路の過剰活性化を均衡させる。

プロレニン経路

プロレニン/(P)RR軸：(P)RR（プロレニン受容体）を介する。

GPR91：高血糖→コハク酸蓄積→GPR91活性化→レニン放出のカスケード。

網膜特異性：局所でのRAAS活性化の起点となる。

AngIIはNADPHオキシダーゼ（Nox）を介してROSを産生し、ICAM-1発現を増強することで白血球の網膜血管への停滞（白血球停滞）を引き起こす。白血球停滞はDRの炎症性病態の中心的過程であり、ICAM-1が最も重要な接着分子とされる。¹⁾

アルドステロンはミネラルコルチコイド受容体（MR）を介してMüller細胞の膨化を誘導し、BRB破綻に寄与する。¹⁾

炎症とミクログリア・フラクタルカイン軸

DRは炎症性疾患としての側面を持ち、白血球停滞・ミクログリア活性化・サイトカイン産生が病態を増幅する。⁵⁾

**フラクタルカイン（CX3CL1）**は膜結合型と可溶型の二重機能を持つケモカインである。²⁾

膜結合型：接着分子として機能する。
可溶型：化学走化性を持ち、抗炎症・神経保護作用を発揮する。

網膜神経節細胞がフラクタルカインの主産生源であり、ミクログリアのみがその受容体CX3CR1を発現する。²⁾

Lee CYら（2025）は、CX3CR1欠損マウスではミクログリアが過活性化し、神経細胞死・フィブリン漏出増加が生じることを報告している。²⁾ また可溶性フラクタルカインはNF-κB阻害とNrf2増強を介してROS・炎症性サイトカインを減少させる。

増殖糖尿病網膜症患者の硝子体中では、VEGFとCX3CL1に正の相関が認められている。²⁾

血液網膜関門（BRB）の破綻

BRBは内側BRB（iBRB：網膜血管内皮細胞）と外側BRB（oBRB：網膜色素上皮細胞）から構成される。DRではiBRBの破綻が主要な病態である。⁶⁾

主要なBRB破綻機序：⁶⁾

TNF-α→PKCζ→claudin-5/ZO-1低下：密着結合タンパクの発現低下によりiBRBが破綻する。
IL-1β→白血球リクルート→iBRB破綻：炎症性サイトカインが白血球を誘引し血管透過性を亢進する。
CCL2→単球→VEGF・TNF-α分泌：単球の組織浸潤が炎症のフィードフォワードを形成する。
周細胞脱落：DRの最早期変化のひとつ。AngIIによるアポトーシス誘導が主因。¹⁾⁶⁾
グリコカリックス障害：ICAM-1↑→粘膜類天疱瘡-9/2活性化→グリコカリックス剥離が内皮細胞を露出させる。⁶⁾

網膜神経変性

血管病変に先行して神経変性が生じることが、DRの神経血管疾患としての再定義の根拠である。⁵⁾

フラクタルカイン（sFKN）：網膜神経節細胞を保護し、視力改善効果が示されている。²⁾
メトホルミン：AMPK/CREB経路を介してBDNF（脳由来神経栄養因子）を増加させ、神経保護作用を発揮する。⁴⁾ また、Kir4.1チャネルの改善を介してMüller細胞の機能を支持する。⁴⁾

Q RAASとは何か？なぜ網膜に関係するのか？

RAAS（レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系）は血圧・電解質調節の全身システムだが、網膜には循環系から独立した局所RAASが存在し、全成分が発現している。¹⁾ 網膜内AngII濃度は循環中より高く、周細胞アポトーシス・白血球停滞・BRB破綻・VEGF産生を直接駆動する。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

フラクタルカイン遺伝子治療（rAAV-sFKN）

Lee CYら（2025）は、rAAV-sFKN（可溶性フラクタルカインを発現するアデノ随伴ウイルスベクター）の投与により、視力改善・フィブリン漏出減少・ミクログリアの正常化が得られることを報告している。²⁾ この遺伝子治療アプローチは、抗VEGF療法とは異なる神経保護・抗炎症機序に基づく。

miRNAを標的とした治療

miRNAは複数の疾患関連遺伝子を同時に制御する「マスターレギュレーター」として注目されている。³⁾

miR-195阻害：SIRT1の安定化を介して抗酸化・抗炎症効果が期待される。³⁾
microRNA-497a-5p：メトホルミンとの関連でVEGF-A翻訳を阻害する可能性が示されている。⁴⁾

メトホルミン眼局所投与

経口投与では眼内移行が限られるメトホルミンについて、点眼製剤などの眼局所投与製剤の開発が進んでいる。⁴⁾ AMPK活性化による網膜局所での抗血管新生・神経保護効果の発揮が期待される。

抗酸化療法の新展開

天然抗酸化化合物および抗酸化ナノ製剤に関する研究が進んでいる。³⁾

レスベラトロール：Nrf2/SIRT1活性化を介した抗酸化・抗炎症作用。
ケルセチン・ルテイン：酸化ストレス抑制と網膜保護作用が示されている。
α-リポ酸：細胞内抗酸化酵素の再生を促進する。
抗酸化ナノ製剤：眼内への効率的な薬剤送達システムとの組み合わせで有望性が示唆されている。

フィネレノンの網膜への効果

フィネレノンは非ステロイド性MR拮抗薬として心腎保護試験（FIDELIO-DKD・FIGARO-DKD）で評価されてきたが、網膜保護効果についても研究が進んでいる。¹⁾ BRB破綻・血管新生・炎症の軽減が前臨床モデルで示されており、DR独立した治療標的としてのMRの意義が注目されている。

8. 参考文献

Li X, et al. The role of the renin-angiotensin-aldosterone system in diabetic retinopathy: mechanisms and therapies. Arch Endocrinol Metab. 2024;68:e230292.
Lee CY, Yang CH. The role of fractalkine and its receptor CX3CR1 in diabetic retinopathy. Int J Mol Sci. 2025;26(1):378.
He W, et al. Oxidative stress and diabetic retinopathy: molecular mechanisms, pathological roles, and therapeutic implications. Front Immunol. 2025;16:1571576.
Alasbily H, et al. Metformin and diabetic retinopathy: a comprehensive review. Cureus. 2025;17(7):e87455.
American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020.
O’Leary F, Campbell M. The blood-retina barrier in health and disease. FEBS J. 2021.