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ルミック ルミック：眼科医による眼科辞典
網膜・硝子体

ベバシズマブ

ひとめでわかるポイント

Section titled “ひとめでわかるポイント”

1. ベバシズマブとは

Section titled “1. ベバシズマブとは”

ベバシズマブ（商品名：アバスチン Avastin）は遺伝子組み換えヒト化モノクローナルIgG1抗体である。VEGF-A（血管内皮増殖因子A）の全アイソフォームに結合し、血管新生と血管透過性の亢進を抑制する。フルサイズ抗体であり分子量は149 kDa、1分子あたり2つのVEGF結合部位を持つ。

米国FDAは転移性大腸がん・非小細胞肺がん・膠芽腫に対する静脈内投与として本薬を承認している。眼科領域における使用はすべて適応外（オフラベル）であり、眼科専門家による判断のもとで使用される7)。世界保健機関（WHO）は必須医薬品モデルリストにベバシズマブを掲載している。

眼科への応用はまず加齢黄斑変性に対する全身静注投与として探索された1)。その後、局所投与に伴う全身副作用を回避する目的で硝子体内注射（IVB）としての使用が開始され2)、現在は広く普及している。

一般名/商品名

一般名：ベバシズマブ（Bevacizumab）

商品名：アバスチン（Avastin）

分子構造

種別：ヒト化モノクローナルIgG1抗体

分子量：149 kDa（フルサイズ抗体）

結合部位：1分子あたりVEGF結合部位を2か所持つ

標準用量

成人用量：硝子体内注射 1.25 mg / 0.05 mL6)

乳児用量：成人の半量（0.625 mg）

調製：25 mg/mLバイアルから調剤薬局で個別シリンジに分注

Q ベバシズマブは眼科で保険適用されているのか？
A

FDAおよび日本の薬事承認において眼科適応は有していない。すべての眼科使用はオフラベルである7)。WHOは必須医薬品リストに掲載しており、世界各地でガイドラインに基づいたオフラベル使用が行われている。日本では施設ごとの方針により保険外使用となる場合がある。

4. 適応疾患と投与方法

Section titled “4. 適応疾患と投与方法”
Bevacizumab image
Bevacizumab image
Seongyong Jeong; Min Sagong; Woohyok Chang. Acute angle closure attack after an intravitreal bevacizumab injection for branch retinal vein occlusion: a case report. BMC Ophthalmol. 2017 Mar 14; 17:25 Figure 1. PMCID: PMC5348911. License: CC BY.
Fundus photography (a) and OCT (b) of right eye; a Fundus photography showing extensive flame-shaped hemorrhage along the superotemporal retinal vein. b Optical coherence tomography showing cystoid macular edema and subretinal fluid

主な適応疾患

Section titled “主な適応疾患”

ベバシズマブが眼科でオフラベル使用される主な疾患を示す。

主な眼科適応疾患と標準的な用量・投与経路は以下の通りである。

適応疾患用量投与経路
加齢黄斑変性（脈絡膜新生血管）1.25 mg硝子体内注射
糖尿病黄斑浮腫1.25 mg硝子体内注射
網膜静脈閉塞症黄斑浮腫1.25 mg硝子体内注射

近視性脈絡膜新生血管や眼表面扁平上皮癌（OSSN）などにも使用される。網膜静脈閉塞症では網膜静脈分枝閉塞症・網膜中心静脈閉塞症を問わず、黄斑浮腫に対してオフラベルで使用される21)。

投与間隔とレジメン

Section titled “投与間隔とレジメン”

初回治療では4週ごとの投与が基本である6)。その後は臨床所見・視力・OCT所見に基づいて判断する。Treat-and-extend（T&E）方式は投与間隔を4〜16週の範囲で個別に延長・短縮する方法であり、LUCAS試験で同等効果が確認されている13)。

調製と取り扱い

Section titled “調製と取り扱い”

ベバシズマブは100 mgまたは400 mgバイアル（25 mg/mL）で供給される。眼科用には調剤薬局が個別シリンジに0.05 mL（1.25 mg）に分注する。この分注工程が汚染による細菌性眼内炎のリスクとなり得るため、清潔操作の徹底が不可欠である。

Q 硝子体内注射はどのくらいの間隔で行うのか？
A

初回治療では4週ごとに投与し、治療反応を確認する6)。反応が安定すれば投与間隔を延長するtreat-and-extend方式を用いることもある。個々の病態により4〜16週の範囲で設定が異なり、定期的な経過観察が必要である13)。

5. 有効性と臨床エビデンス

Section titled “5. 有効性と臨床エビデンス”

加齢黄斑変性に関するエビデンス

Section titled “加齢黄斑変性に関するエビデンス”

ベバシズマブの加齢黄斑変性に対する有効性は多数の大規模臨床試験で検証されている。

CATT試験

デザイン：米国多施設RCT

結果：毎月投与群でベースラインから+8文字改善。ラニビズマブと視力改善・網膜厚減少ともに同等6)

2年結果：同等性を維持10)

5年結果：長期追跡でも継続確認11)

IVAN試験

デザイン：英国多施設RCT

結果：ラニビズマブとの同等性を確認12)

注目点：ベバシズマブ群で血清VEGFが60%減少。全身曝露がラニビズマブより大きい可能性12)

LUCAS試験

デザイン：ノルウェーRCT

方式：treat-and-extend方式で比較

結果：投与間隔延長方式でも両薬剤は同等効果13)

その他の試験でも、12週間以上の投与期間で視力改善とOCT網膜厚の有意な減少が確認されている3) 4) 5) 8) 9)。用量比較試験（2.5 mg vs 1.25 mg）では1.25 mgで十分な有効性が示された7)。12ヶ月にわたる安全性はPACORESグループの多施設研究でも確認されている16)。

網膜静脈閉塞症（網膜静脈閉塞症）に関するエビデンス

Section titled “網膜静脈閉塞症（網膜静脈閉塞症）に関するエビデンス”

網膜静脈分枝閉塞症および網膜中心静脈閉塞症の黄斑浮腫に対するベバシズマブの有効性を示すエビデンスが蓄積している21)。

Pielenら（2013）は分枝型および中心型網膜静脈閉塞症による黄斑浮腫に対する硝子体内抗VEGF療法の系統的レビューを実施し、有効性と安全性を検証した21)。

ラニビズマブとの比較

Section titled “ラニビズマブとの比較”

ベバシズマブとラニビズマブ（ルセンティス）の主な特性比較を示す。

項目ベバシズマブラニビズマブ
分子量149 kDa48 kDa
全身半減期20時間4時間
費用（相対）150倍以上

ラニビズマブはFab断片（48 kDa）であり、VEGFに対する結合親和性はラニビズマブの方が高い。しかし臨床用量ではCATT・IVAN等の複数RCTで有効性は同等と判断されている6) 12)。IVAN試験ではベバシズマブ群で血清VEGF濃度が60%減少しており、全身半減期が長い（20時間 vs 4時間）ことから全身への曝露量が大きいことが示唆された12)。費用面ではベバシズマブがラニビズマブの50分の1以下であり、世界的な医療アクセスの観点から重要である。

Q ラニビズマブとベバシズマブの効果に違いはあるのか？
A

CATT試験・IVAN試験をはじめとする複数の大規模RCTで、両薬剤の視力改善効果は臨床的に同等と判断されている6) 12)。分子量・VEGF結合親和性・全身半減期には差があるが、眼科臨床での有効性に有意差は認められない。費用はベバシズマブがラニビズマブの50分の1以下であり、コスト効率の面で優れる。

6. 作用機序と薬理学

Section titled “6. 作用機序と薬理学”

ベバシズマブは可溶性VEGF-Aに結合し、VEGF受容体（VEGFR-1およびVEGFR-2）への結合を競合的に阻害することで作用を発揮する。

VEGF-Aの主な生理的作用は以下の通りである。

  • 内皮細胞増殖促進：血管新生（脈絡膜新生血管形成など）の主要なシグナル
  • 血管透過性亢進：黄斑浮腫の直接的原因
  • ICAM-1発現誘導：白血球の血管内皮への粘着を促進し炎症を増悪
  • 血管新生誘導：腫瘍や虚血組織での病的血管形成に関与

ベバシズマブはVEGF-Aの全アイソフォーム（VEGF121, VEGF145, VEGF165など）に結合する。眼内で最も豊富なアイソフォームはVEGF165であり、フラーノ型の分泌型としてヘパラン硫酸プロテオグリカンと結合して産生される。

VEGF遺伝子は第6染色体（6p12）に位置し、低酸素状態（HIF-1α経路）が転写の主要誘導因子である。網膜虚血・脈絡膜新生血管・糖尿病黄斑浮腫などの病態では局所的な低酸素刺激によりVEGFが過剰産生される。この過剰産生を標的とすることがベバシズマブの根本的な作用機序である。

7. 副作用・安全性と今後の展望（研究段階の報告を含む）

Section titled “7. 副作用・安全性と今後の展望（研究段階の報告を含む）”

眼局所の副作用

Section titled “眼局所の副作用”
  • 一過性眼圧上昇：注入直後に一般的にみられる。多くは自然正常化し、継続的な高眼圧には至らないとされる14) 15)。
  • 細菌性眼内炎：CATT試験では0.9%に報告6)。大規模研究での発生率は0.022〜0.16%とされる。調剤工程における無菌操作の徹底が予防の鍵である。
  • 無菌性眼内炎：感染以外の炎症反応として報告されている。

Hoangら（2012）は硝子体内抗VEGF注射後の眼圧上昇を調査し、一過性の眼圧上昇が注射直後に一般的に生じることを示した14)。

Wehrliら（2012）はベバシズマブおよびラニビズマブ硝子体内注射後の遅発性眼圧上昇の有無を検討し、遅発性の眼圧上昇は観察されなかったと報告した15)。

全身副作用

Section titled “全身副作用”

静脈内大量投与（がん治療用量）では3つのブラックボックス警告（胃腸穿孔・手術/創傷治癒合併症・重篤出血）が設定されている。硝子体内注射での投与量はがん治療の静注量の300〜500分の1であり、全身副作用リスクは極めて低い。

CATT試験ではベバシズマブ群の重篤有害事象（SAE）率が40%と報告されたが6)、IVAN試験ではSAE率12.5%とより低値であった12)。両試験の差異については交絡因子や定義の違いが影響している可能性がある。

Ngo Ntjamら（2021）は硝子体内抗VEGF薬の心血管系有害事象に関するRCTのメタ解析を実施し、有意なリスク増加は認められないと結論した17)。

Reialdiら（2022）は硝子体内抗VEGF注射の頻度と死亡リスクの関連についてメタ解析を行った18)。

米国眼科学会（AAO）のBakriら（2019）による報告では、抗VEGF治療の安全性と有効性が包括的にレビューされている19)。

Tarantolaら（2010）は妊娠中に硝子体内ベバシズマブを施行した7症例を報告した20)。

Zhongら（2020）は網膜静脈閉塞症に対する硝子体内抗VEGF治療における心血管イベントリスクのメタ解析を行い、安全性を検討した22)。

今後の展望

Section titled “今後の展望”
  • バイオシミラーの登場：複数のベバシズマブバイオシミラーが開発・承認段階にあり、さらなるコスト低減が期待される。
  • 新規抗VEGF薬との比較：アフリベルセプト・ブロルシズマブなど新薬との有効性・安全性比較試験が継続している。
  • Treat-and-extend方式の普及：注射回数を減らしながら効果を維持する個別化投与スケジュールの最適化研究が進む。
  • 世界的な医療アクセス：コスト優位性は特に医療資源が限られた地域での眼科治療において引き続き重要な役割を担う。
Q 硝子体内注射に重篤な副作用はあるのか？
A

最も懸念される局所副作用は細菌性眼内炎であり、大規模研究での発生率は0.022〜0.16%である6)。一過性眼圧上昇は注射直後に一般的にみられるが、通常は介入を要さず自然に正常化する14) 15)。硝子体内投与量はがん治療の静注量の300〜500分の1であり、全身性の重篤副作用リスクは極めて低いとされる。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Michels S, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, et al. Systemic bevacizumab (Avastin) therapy for neovascular age-related macular degeneration twelve-week results of an uncontrolled open-label clinical study. Ophthalmology. 2005;112:1035-47.
  2. Avery RL, Pieramici DJ, Rabena MD, et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2006;113:363-72.
  3. Bashshur ZF, Haddad ZA, Schakal A, et al. Intravitreal bevacizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration: a one-year prospective study. Am J Ophthalmol. 2008;145:249-56.
  4. Arevalo JF, Sanchez JG, Wu L, et al. Intravitreal bevacizumab for subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration at twenty-four months. Ophthalmology. 2010;117:1974-81.
  5. Lai TY, Liu DT, Chan KP, et al. Visual outcomes and growth factor changes of two dosages of intravitreal bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration: a randomized, controlled trial. Retina. 2009;29:1218-26.
  6. Martin DF, Maguire MG, Ying GS, et al. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2011;364:1897-908.
  7. Modarres M, Naseripour M, Falavarjani KG, et al. Intravitreal injection of 2.5 mg versus 1.25 mg bevacizumab for treatment of CNV associated with AMD. Retina. 2009;29:319-24.
  8. Subramanian ML, Abedi G, Ness S, et al. Bevacizumab vs ranibizumab for age-related macular degeneration: 1-year outcomes of a prospective, double-masked randomised clinical trial. Eye (Lond). 2010;24:1708-15.
  9. Tufail A, Patel PJ, Egan C, et al. Bevacizumab for neovascular age related macular degeneration (ABC trial): multicentre randomised double masked study. BMJ. 2010;340:c2459.
  10. Martin DF, Maguire MG, Fine SL, et al. Ranibizumab and bevacizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration: two-year results. Ophthalmology. 2012;119:1388-98.
  11. Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials Research Group, Maguire MG, Martin DF, et al. Five-year outcomes with anti-vascular endothelial growth factor treatment of neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2016;123:1751-61.
  12. Chakravarthy U, Harding SP, Rogers CA, et al. Ranibizumab versus bevacizumab to treat neovascular age-related macular degeneration: one-year findings from the IVAN randomized trial. Ophthalmology. 2012;119:1399-411.
  13. Berg K, Pedersen TR, Sandvik L, Bragadottir R. Comparison of ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration according to LUCAS treat-and-extend protocol. Ophthalmology. 2015;122:146-52.
  14. Hoang QV, Mendonca LS, Della Torre KE, et al. Effect on intraocular pressure in patients receiving unilateral intravitreal anti-vascular endothelial growth factor injections. Ophthalmology. 2012;119:321-6.
  15. Wehrli SJ, Tawse K, Levin MH, et al. A lack of delayed intraocular pressure elevation in patients treated with intravitreal injection of bevacizumab and ranibizumab. Retina. 2012;32:1295-301.
  16. Wu L, Martinez-Castellanos MA, Quiroz-Mercado H, et al. Twelve-month safety of intravitreal injections of bevacizumab. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008;246:81-7.
  17. Ngo Ntjam N, Thulliez M, Paintaud G, et al. Cardiovascular adverse events with intravitreal anti-vascular endothelial growth factor drugs: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. JAMA Ophthalmol. 2021;139:1-11.
  18. Reibaldi M, Fallico M, Avitabile T, et al. Frequency of intravitreal anti-VEGF injections and risk of death: a systematic review with meta-analysis. Ophthalmol Retina. 2022;6:369-76.
  19. Bakri SJ, Thorne JE, Ho AC, et al. Safety and efficacy of anti-vascular endothelial growth factor therapies for neovascular age-related macular degeneration: a report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology. 2019;126:55-63.
  20. Tarantola RM, Folk JC, Boldt HC, Mahajan VB. Intravitreal bevacizumab during pregnancy. Retina. 2010;30:1405-11.
  21. Pielen A, Feltgen N, Isserstedt C, et al. Efficacy and safety of intravitreal therapy in macular edema due to branch and central retinal vein occlusion: a systematic review. PLoS One. 2013;8:e78538.
  22. Zhong P, He M, Yu H, et al. A meta-analysis of cardiovascular events associated with intravitreal anti-VEGF treatment in patients with retinal vein occlusion. Curr Eye Res. 2020;45:615-22.

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