眼所見
両眼性視神経萎縮：乳幼児期に発症する。視神経乳頭の蒼白化を認める。
眼振：先天性または乳児期早期に出現。経過とともに増悪しうる1)。
視力低下：ある症例では約20/260に低下1)。暗所視の網膜電図反応も減弱する。
網膜色素上皮萎縮：広範な萎縮域を認めた報告がある1)。
ベール症候群
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. ベール症候群とは
Section titled “1. ベール症候群とは”ベール症候群（Behr syndrome）は、1909年に眼科医Carl Behrが初めて報告した稀な遺伝性疾患である1)。常染色体劣性遺伝形式をとる。
本症候群はOPA1遺伝子の両アレル性病的バリアントにより発症する1)。OPA1以外にOPA3やC12orf65の変異が原因となる症例も報告されている。OPA3遺伝子変異による場合は3-メチルグルタコン酸尿症を伴い、コステフ症候群とも呼ばれる。
小児期に発症する視神経萎縮を中核に、小脳性運動失調・痙性対麻痺・末梢神経障害・知的障害など多彩な神経学的症状を呈する。症状の組み合わせは原因遺伝子の種類により異なる。
OPA1遺伝子の片アレル変異（ヘテロ接合性変異）は常染色体優性遺伝性視神経萎縮（ADOA）の原因となる。ADOAでは視神経症が主体であるが、重症例では難聴・運動失調・末梢神経障害・進行性外眼筋麻痺を伴う「DOA plus」表現型を呈する1)。
Q ベール症候群と常染色体優性遺伝性視神経萎縮（ADOA）はどう違うのか？
A
ADOAはOPA1遺伝子の片アレル変異（ヘテロ接合性）で生じ、緩徐進行性の視神経症が主体である。ベール症候群は両アレル変異（複合ヘテロ接合性）で発症し、視神経萎縮に加えて運動失調・痙性・末梢神経障害など多系統の神経症状を合併する点が異なる。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”乳幼児期から以下の症状が出現する。
- 視力低下：両眼性の進行性視力障害。視神経萎縮による。
- 眼振：出生時から認められることがある1)。
- 運動発達の遅れ：独歩の遅延や歩行不安定が早期に認識される。
- 歩行困難：幅広い基底面のふらつき歩行（失調性歩行）を呈する。
- 四肢のこわばり：痙性対麻痺による下肢の硬直感。
神経所見
小脳性運動失調：企図振戦・測定障害・幅広基底歩行を呈する1)。
痙性対麻痺：下肢の筋緊張亢進と腱反射亢進。
末梢神経障害：全身の腱反射低下として現れることがある1)。
知的障害：程度は症例により異なる。言語発達は保たれる場合もある1)。
下肢の筋拘縮（股関節内転筋・ハムストリングス・ヒラメ筋・アキレス腱）を合併することがある。消化管運動障害も報告されている1)。
Q ベール症候群でてんかんを合併することはあるか？
A
稀であるが報告がある。ミオクロニー発作や焦点性発作の既報があり、難治性のてんかん重積状態を呈した症例も報告されている1)。詳細は「病態生理学・詳細な発症機序」の項を参照。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”ベール症候群の原因はOPA1遺伝子の両アレル性病的バリアントである1)。常染色体劣性遺伝のため、両親は通常キャリア（保因者）で無症状である。
主な原因遺伝子と表現型の対応を以下に示す。
| 原因遺伝子 | 遺伝形式 | 特徴的表現型 |
|---|---|---|
| OPA1 | 常染色体劣性 | 視神経萎縮＋神経症状 |
| OPA3 | 常染色体劣性 | ＋3-メチルグルタコン酸尿 |
| C12orf65 | 常染色体劣性 | 典型的ベール症候群像 |
ある症例では、OPA1遺伝子のc.2287del（p.Ser763Valfs*15）とc.1311A>G（p.Ile437Met）の複合ヘテロ接合性変異が確認された1)。前者は母親由来、後者は父親由来であった。
OPA1遺伝子には500種類以上の病的バリアントが同定されている。ADOAにおいてはc.2708_2711delTTAGがホットスポットとして知られ、日本人でも高頻度である。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”小児期に発症する両眼性視神経萎縮に、以下の神経学的所見を合併する場合に本症候群を疑う。
- 小脳性運動失調（企図振戦・測定障害・失調性歩行）
- 痙性対麻痺
- 末梢神経障害
- 知的障害
- 眼底検査：視神経乳頭の蒼白化。網膜色素上皮萎縮を伴うことがある。
- 視力検査：両眼性の視力低下を評価する。
- 網膜電図（ERG）：暗所視応答の低下を認めうる1)。
- 光干渉断層計（OCT）：乳頭黄斑線維束を主体とした網膜内層の菲薄化。ADOAでも同様の所見が報告されている。
神経学的検査
Section titled “神経学的検査”- 頭部MRI：びまん性かつ対称性の白質異常が報告されている。代謝性脳卒中では血管支配領域に従わない拡散制限を認める1)。
- 脳波（EEG）：てんかん合併例では焦点性のてんかん波を検出する1)。
確定診断はOPA1遺伝子の両アレル性病的バリアントの同定による1)。視神経萎縮パネル検査や全エクソーム解析が用いられる。OPA1に加え、OPA3やC12orf65も検索対象とする。
Q 遺伝子検査はどこで受けられるのか？
A
OPA1遺伝子検査は一般の外注検査としては普及していない。大学病院など基幹施設に委託する必要がある。近年は全エクソーム解析の普及により、解析機会は増加傾向にある。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”本症候群に対する特異的な治療法は確立されていない。管理は各症状への対症療法・支持療法が中心となる。
支持療法・リハビリテーション
Section titled “支持療法・リハビリテーション”- 理学療法：運動機能の維持・改善を目的とする。歩行訓練や筋力強化が含まれる1)。
- 作業療法：微細運動や日常生活動作の訓練。
- 言語療法：言語発達の遅れや構音障害への介入1)。
- 教育的支援：知的障害の程度に応じた学習支援。
- ロービジョンケア：視力低下に応じた補助具の活用や生活指導。
筋骨格系合併症への対応
Section titled “筋骨格系合併症への対応”下肢の筋拘縮に対しては外科的介入が行われることがある。
神経症状への対応
Section titled “神経症状への対応”- てんかん：抗てんかん薬による治療を行う。ミトコンドリア病においてはバルプロ酸は禁忌であり、劇症肝不全やカルニチン欠乏を惹起する危険がある1)。レベチラセタム・ラコサミド・ベンゾジアゼピン系が第一選択となる1)。
- てんかん重積状態：ベンゾジアゼピン・ホスフェニトイン・レベチラセタム・ラコサミドで治療を開始し、難治例ではペントバルビタール持続静注（バースト・サプレッション導入）が必要となりうる1)。
- 振戦：視床腹側中間核（VIM）の脳深部刺激療法（DBS）が有効であった報告がある。
- 代謝性脳卒中：静注アルギニン療法が試みられることがあるが、有効性のエビデンスは限定的である1)。
Q 視神経萎縮に対して有効な治療はあるか？
A
現時点で視神経萎縮を回復させる確立した治療法は存在しない。ロービジョンケアによる生活支援が中心となる。OPA1関連視神経症に対する遺伝子治療の研究が進行中であり、将来的な治療選択肢として期待されている。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”OPA1蛋白の機能とミトコンドリア障害
Section titled “OPA1蛋白の機能とミトコンドリア障害”OPA1遺伝子はダイナミン関連GTPaseファミリーに属するミトコンドリア蛋白をコードする1)。OPA1蛋白はミトコンドリア内膜に局在し、以下の重要な機能を担う。
- ミトコンドリア内膜の融合
- クリステ構造の維持
- 呼吸鎖の完全性維持
- アポトーシスの制御
- ミトコンドリアDNAの維持1)
OPA1蛋白はミトコンドリアの融合と分裂のバランスを介して網膜神経節細胞のシナプス形成にも関与する。両アレル性変異によりこれらの機能が喪失すると、神経細胞（特に網膜神経節細胞）の変性・細胞死が引き起こされる1)。
てんかんとミトコンドリア機能障害
Section titled “てんかんとミトコンドリア機能障害”ミトコンドリア病における痙攣の有病率は20〜60%と報告されている1)。酸化的リン酸化の障害によるATP欠乏が興奮性・抑制性ニューロンの不均衡を招き、過剰な神経興奮からてんかんが発生する1)。
ミトコンドリア病に伴うてんかんの特徴として、後頭部領域からの起始、非痙攣性てんかん重積、持続性部分てんかん（epilepsia partialis continua）が知られている1)。難治性の場合は進行性の神経変性とてんかん性脳症に至る1)。
代謝性脳卒中の機序
Section titled “代謝性脳卒中の機序”ミトコンドリア病における脳卒中様エピソード（stroke-like episode; SLE）の病態は完全には解明されていない。提唱されている機序は以下の通りである1)。
- ミトコンドリアエネルギー代謝の局所的破綻と活性酸素種の産生
- 小血管平滑筋細胞のミトコンドリア障害による血管症
- 反復性・遷延性の痙攣による神経エネルギー需要の亢進
Jagadishら（2024）は、OPA1遺伝子の両アレル性変異を有するベール症候群患者が7歳時に反復性の超難治性てんかん重積状態と代謝性脳卒中を呈した症例を報告した。頭部MRIでは血管支配領域に従わない左視床・左頭頂後頭皮質・左前頭皮質の拡散制限を認めた。てんかん重積状態はこれまでベール症候群では報告されておらず、代謝性脳卒中の既報は1例のみであった1)。
剖検例では視神経の中央萎縮に加え、ニューロピル（神経網）における軸索スフェロイドが確認されている。視床核・淡蒼球では細胞消失とグリオーシスを伴うスフェロイドが認められ、外側膝状体では正常な層構造の乱れとグリオーシスが報告されている。
7. 最新の研究と今後の展望
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望”OPA1関連視神経症に対する遺伝子治療
Section titled “OPA1関連視神経症に対する遺伝子治療”OPA1変異による視神経症に対し、変異非依存的な遺伝子発現調節技術を用いた早期臨床試験が進行中である2)。常染色体優性遺伝性視神経萎縮（ADOA）を対象としたものが主体であるが、将来的にはベール症候群への応用も期待される。
遺伝性視神経症に対する治療戦略
Section titled “遺伝性視神経症に対する治療戦略”遺伝性視神経症全般に対して、以下の治療アプローチが研究されている2)。
- イデベノン：コエンザイムQ10誘導体で、Leber遺伝性視神経症に対する有効性が示されている経口神経保護薬。
- 遺伝子置換療法：アロトピック遺伝子発現を利用した手法。
- 遺伝子編集技術：遺伝子の直接修正を目指す手法。
- 幹細胞療法：視神経再生を目的とした戦略。
ベール症候群は極めて稀な疾患であり、大規模臨床試験の実施には遺伝的異質性・疾患変動性・患者選択の最適化といった課題がある2)。
ミトコンドリア病に対するてんかん治療研究
Section titled “ミトコンドリア病に対するてんかん治療研究”Ganetzkyら（2018）は、小児ミトコンドリア病患者9例（計17回のSLE）に対する静注アルギニン療法の後方視的解析を報告した。急性SLEの約47%で臨床的改善が認められ、SLEの進展予防と再発予防にも有効であった。有害事象は認められなかった1)。
ケトン食療法もミトコンドリア病における痙攣の治療に有効であるとの報告がある1)。一酸化窒素合成の低下とその前駆体（アルギニン・シトルリン）の欠乏がSLEの一因と考えられており1)、これらの補充療法の研究も進行中である。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Jagadish S, Calhoun ARUL, Thati Ganganna S. Recurrent super-refractory status epilepticus and stroke like episode in a patient with Behr syndrome secondary to biallelic variants in OPA1 gene. Epilepsy Behav Rep. 2024;25:100652.
- Wong DCS, Makam R, Yu-Wai-Man P. Advanced therapies for inherited optic neuropathies. Eye (Lond). 2026;40:177-184.