頻度の高い所見
斜視：アンジェルマン症候群患者に最も多い眼科的所見である。水平偏位が主体。
虹彩の色素沈着低下：染色体15上のP遺伝子の関与が推定される。淡青色の虹彩として観察される。
屈折異常：近視・遠視・乱視がみられる。乱視がより多い可能性がある。
アンジェルマン症候群
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. アンジェルマン症候群とは
Section titled “1. アンジェルマン症候群とは”アンジェルマン症候群（Angelman syndrome; AS）は、染色体15q11-q13に位置するUBE3A遺伝子の母性由来コピー機能喪失による神経発達障害である。ICD-10-CMではQ93.51に分類される。
プラダー・ウィリー症候群とともに、ゲノムインプリンティングの古典的な疾患例として知られる。ゲノムインプリンティングとは、遺伝子の一方のコピーがメチル化で抑制され、非メチル化コピーのみが発現する現象である。
推定有病率は12,000〜24,000人に1人である。男女差はなく、通常は幼児期に診断される。未診断例や報告漏れの存在から、実際の有病率はさらに高い可能性がある。
Q プラダー・ウィリー症候群との関係は？
A
両疾患とも染色体15q11-q13領域の異常で発症する。ASは母性由来UBE3Aの機能喪失、プラダー・ウィリー症候群は父性由来遺伝子の機能喪失が原因である。同じ染色体領域のインプリンティング異常であるが、臨床像は大きく異なる。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”アンジェルマン症候群患者の多くは重度の知的障害を伴い、自覚症状の訴えが困難である。保護者が気づく主な徴候は以下の通りである。
- 視線のずれ（斜視）：出生時から認められることもあれば、小児期に顕在化することもある。間欠性または恒常性を呈する。
- まぶしがり：色素沈着低下に関連する可能性がある。
- 視線追従の不良：視覚機能の発達遅延を反映する。
臨床所見（医師が診察で確認する所見）
Section titled “臨床所見（医師が診察で確認する所見）”眼科的所見は患者の20〜80%に認められる。
低頻度の所見
P遺伝子は染色体15上に位置し、メラノソームの重要な膜タンパク質産生に関わる。そのため、15q11-q13の欠失を有する患者では眼皮膚白皮症に類似した色素沈着低下を呈することがある。
Q 斜視はいつ頃から現れるか？
A
出生時から認められる場合もあるが、小児期の後半に発症する場合もある。間欠性から恒常性まで様々な程度を呈する。定期的な眼科受診による経過観察が重要である。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”アンジェルマン症候群の原因はUBE3A遺伝子の母性由来コピーの機能喪失である。UBE3AはE3ユビキチンリガーゼ酵素をコードし、タンパク質分解とシナプス可塑性に重要な役割を果たす。
機能喪失は以下の4つのメカニズムで発生する。
| メカニズム | 頻度 |
|---|---|
| 母性欠失（de novo欠失） | 約70% |
| UBE3A遺伝子変異 | 約10% |
| 父性片親性ディソミー | 約5% |
| インプリンティング異常 | 約5% |
母性欠失が最も多く、症例の約70%を占める。母性由来の染色体15q11-q13における新規（de novo）欠失が原因である。
**父性片親性ディソミー（UPD）**は、染色体15の両方のコピーを父親から受け継いだ場合に生じる。母性由来のUBE3Aが存在しないため発症する。
インプリンティング異常では、母性アレル上のDNAメチル化パターンが乱れ、UBE3Aの発現が抑制される。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”アンジェルマン症候群の診断は、臨床的特徴・遺伝子検査・神経画像検査に基づく。臨床像が自閉症スペクトラム障害などと重複するため、正確な診断には遺伝子検査が不可欠である。
以下の中核的特徴が診断の手がかりとなる。
- 発達遅滞・知的障害：ほぼ全例に認められる。
- 運動失調：不安定な歩行、四肢の震え。
- てんかん発作：全般強直間代発作、欠神発作、ミオクローヌス発作など。
- 特徴的な行動：頻繁な笑い、手叩き（hand flapping）。
- 脳波異常：前頭部の2〜3Hzの高振幅棘徐波。
- 染色体マイクロアレイ解析：母性欠失や父性UPDを検出する。
- メチル化特異的多重結紮依存性プローブ増幅法（MS-MLPA）：インプリンティング異常を検出できる。
- UBE3A遺伝子シーケンシング：上記が陰性・不確定の場合に実施する。
神経画像検査
Section titled “神経画像検査”MRIやCTで小脳・大脳の構造的異常を認めることがある。ただし、画像所見が正常と解釈されることも多い。
Q いつ頃に診断されることが多いか？
A
通常は幼児期に診断される。発達遅滞・てんかん・特徴的な行動パターンが契機となることが多い。遺伝子検査で確定診断が得られる。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”アンジェルマン症候群に対する根治治療は現時点で存在しない。管理の中心は、神経発達症状と行動症状への多職種による対症療法と早期介入である。
- 屈折矯正：屈折異常が認められる場合、眼鏡処方を行う1)。
- 斜視治療：視力が固視・追従レベルに回復し、斜視角が安定した症例では手術を検討する1)。心理社会的理由から手術が行われる場合もある。
Chang（2020）のレビューでは、大脳性視覚障害を有する小児の斜視手術成績として、56%が水平偏位10プリズムジオプトリー（PD）以下に矯正され、28%が11〜24 PDの眼位となり、16%は25 PD以上で不良であったと報告されている1)。視覚の改善・眼位の安定・神経学的併存症のコントロールが良好な症例で手術が推奨される。
- てんかんの治療：抗てんかん薬による発作コントロールが必要である。発作型に応じた薬剤選択を行う。
- 理学療法：運動失調、筋緊張異常への対応。歩行訓練を含む。
- 言語療法：コミュニケーション能力の向上を目指す。代替コミュニケーション手段の導入も行われる。
- 行動療法：多動性・衝動性・攻撃性・不安・睡眠障害に対し、応用行動分析（ABA）や認知行動療法（CBT）が用いられる。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”UBE3A遺伝子はE3ユビキチンリガーゼをコードする。この酵素はユビキチン-プロテアソーム系によるタンパク質分解を制御し、シナプス可塑性の維持に重要な役割を担う。
脳の神経細胞では、父性由来のUBE3Aがインプリンティングにより抑制されている。そのため、母性由来コピーの機能喪失は、神経細胞におけるUBE3Aタンパク質の完全な欠如を意味する。
UBE3Aの機能喪失が引き起こす病態は以下の通りである。
- シナプス可塑性の障害：神経細胞間のシグナル伝達が異常となる。学習・記憶の基盤となるシナプスの強化・弱化の制御が破綻する。
- タンパク質恒常性の破綻：不要なタンパク質の分解が滞り、細胞機能に悪影響を及ぼす。
- 神経回路形成の異常：発達期の神経回路構築が障害され、運動失調・知的障害・てんかんの基盤となる。
眼科的合併症の病態機序は完全には解明されていない。斜視については、視覚系の発達異常と眼球運動制御に関わる神経回路の障害が推定される。色素沈着低下は、15q11-q13欠失に含まれるP遺伝子（OCA2遺伝子）の片アレル喪失によるメラニン産生低下で説明される。
7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”機能的なUBE3Aコピーを罹患した神経細胞に届ける遺伝子治療の研究が進められている。アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用いたアプローチが動物モデルで検討されている。
アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）療法
Section titled “アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）療法”父性由来のUBE3Aは通常、脳内でアンチセンスRNA転写により抑制されている。ASO療法はこのアンチセンスRNAを分解し、父性由来UBE3Aの発現を回復させることを目指す。臨床試験が進行中である。
薬理学的アプローチ
Section titled “薬理学的アプローチ”シナプス可塑性の増強やUBE3Aシグナル伝達経路の下流標的を調節する薬剤の探索が行われている。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Chang MY, Borchert MS. Advances in the evaluation and management of cortical/cerebral visual impairment in children. Surv Ophthalmol. 2020;65:708-724.