眼所見
無眼瞼大口症候群
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. 無眼瞼大口症候群とは
Section titled “1. 無眼瞼大口症候群とは”無眼瞼大口症候群（Ablepharon macrostomia syndrome）は、1977年に初めて報告された稀な外胚葉異形成症（ectodermal dysplasia）である。眼瞼形成の制限、口角の拡大（大口症）、小耳症、皮膚の弛緩、希薄な毛髪、泌尿生殖器異常および発育不全を特徴とする。
「無眼瞼（Ablepharon）」の名称は厳密には誤用である。本症候群では眼瞼発育が完全に欠如するのではなく「制限」されており、上下の眼瞼縁には粘膜皮膚移行部が残存する。HornblassおよびReifler（1985年）は、本症候群の眼瞼所見を小眼瞼症（microblepharon）とみなすべきであると提唱した。
文献上の報告例は約20例にとどまる。眼および口腔の症状は出生時に明らかであり、出生前超音波検査で指摘されることもある。認知機能や期待寿命は通常影響を受けないが、角膜症が放置されると生涯にわたる視覚障害につながる。
Q 無眼瞼大口症候群は遺伝するか？
A
ほとんどは孤発性（散発性）の突然変異で発症する。ただし常染色体優性遺伝の形式も報告されており、父娘間の遺伝例が確認されている。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”無眼瞼大口症候群は出生時から症状が明らかとなる。主な自覚的問題は以下の通りである。
- 視覚障害：角膜混濁や角膜びらんによる視力低下が多い。乳幼児期から認められる。
- 眼表面の乾燥・刺激：眼瞼による角膜被覆が不十分なため、常時角膜が露出する。
- 強い乱視：小さく弯曲した角膜に由来する屈折異常を伴うことがある。
無眼瞼大口症候群の臨床所見は眼所見と全身所見に大別される。
全身所見
大口症：口角が著しく拡大する。本症候群の代表的な顔面所見である。
小耳症：外耳の発育異常を伴う。
皮膚弛緩：全身の皮膚が弛緩し余剰となる。
毛髪の希薄・欠損：頭髪が薄いか欠損する。
泌尿生殖器異常：生殖器の発育異常を認める。
その他の全身所見として合指症・屈指症、発育制限、軽度の発達遅滞がある。成人例では頬骨弓の欠損、小顎症、鼻翼・頬部・乳房の低形成が報告されている。
Q 視覚障害はどの程度か？
A
角膜混濁や角膜びらんの程度による。早期に角膜保護と眼瞼再建を行えば有用な視力を維持できるが、介入が遅れると生涯にわたる視覚障害につながる可能性がある。強い乱視が残存する症例もある。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”無眼瞼大口症候群はTWIST2遺伝子の変異によって発症する。この遺伝子はバーバー・セイ症候群やセトライス症候群にも関与する。
ほとんどの症例は孤発性の突然変異による。常染色体優性遺伝も報告されている。Marchegianiらは父娘の無眼瞼大口症候群症例でTWIST2遺伝子のミスセンス変異（E75K）のヘテロ接合性を同定し、その後8人の無眼瞼大口症候群患者でも同様の変異が確認された。
この変異はTWIST2タンパク質のDNA結合活性を変化させる。複数の遺伝子の転写変化により、ドミナントネガティブ効果と機能獲得効果の両方を生じると考えられている。
バーバー・セイ症候群との関係
Section titled “バーバー・セイ症候群との関係”バーバー・セイ症候群は同じTWIST2遺伝子座の点変異（グルタミン酸→グルタミンまたはアラニン）で生じる。大口症や眼瞼発育異常を共有するが、以下の点で臨床像が異なる。
| 特徴 | 無眼瞼大口症候群 | バーバー・セイ症候群 |
|---|---|---|
| 皮膚 | 弛緩 | 萎縮性 |
| 体毛 | 希薄・欠損 | 多毛症 |
| 眼瞼 | 低形成 | 眼瞼外反 |
両症候群の表現型の差異は、DNA結合のわずかな違いに関連する転写変化が原因と考えられている。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”無眼瞼大口症候群の診断は特徴的な臨床所見に基づく。眼瞼の低形成、大口症、小耳症、皮膚弛緩などの組み合わせは出生時から明らかであり、出生前超音波検査で指摘されることもある。
臨床的特徴による診断
Section titled “臨床的特徴による診断”以下の所見の組み合わせで無眼瞼大口症候群を臨床的に診断する。
- 眼瞼低形成（小眼瞼症）と眉毛・睫毛の欠損
- 大口症（口角の拡大）
- 外耳の発育異常（小耳症）
- 皮膚の弛緩
- 毛髪の希薄または欠損
- 泌尿生殖器異常
TWIST2遺伝子の変異解析で確定診断が可能である。ミスセンス変異E75Kが代表的な変異として知られる。
バーバー・セイ症候群が最も重要な鑑別対象である。同じTWIST2遺伝子の変異で生じるが、眼瞼外反・多毛症・萎縮性皮膚を特徴とする点で無眼瞼大口症候群と異なる。その他、眼瞼縮小症候群やGoldenhar症候群などの先天性眼瞼形態異常を呈する疾患との鑑別も重要である。
Q 出生前に診断できるか？
A
出生前の超音波検査で眼瞼や口の異常所見が指摘されることがある。確定にはTWIST2遺伝子の変異解析が有用である。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”無眼瞼大口症候群の治療は角膜保護が最優先課題である。段階的なアプローチで管理する。
初期治療（角膜保護）
Section titled “初期治療（角膜保護）”出生直後から以下の保存的治療を開始する。
- 人工涙液・潤滑眼軟膏：積極的な頻回投与で角膜の乾燥を防止する。
- バブルシールド：眼表面を物理的に保護する。
- テーピング：睡眠時の閉瞼補助として行う。
- 羊膜移植：眼瞼再建や角膜手術などの根治的介入までのベッドサイド治療として使用可能である。
角膜上皮障害が遷延する重症例では、一時的な瞼々縫合も考慮する。完全な瞼裂閉鎖ではなく、2〜3mmの開瞼を維持する程度の角膜被覆を目標とする。
長期的な角膜損傷・瘢痕化を防ぐための根治的治療である。
歴史的に以下の手法が用いられてきた。
- 局所皮弁
- 眼瞼共有術（lid-sharing procedures）
- マスカレード皮弁
これらの中で、瞼結膜上への皮膚移植を伴う眼瞼延長術が最も良好な結果をもたらすとされる。Cruzらは、上眼瞼挙筋腱膜後転術と瞼結膜・ミュラー筋層上への皮膚移植による眼瞼延長術を施行した患者において、3年間のフォローアップで角膜と有用な視力の保持を確認した。
眼瞼再建術後は以下の合併症に対する継続的なモニタリングが必要である。
- 兎眼：術後に残存する閉瞼不全
- 斜視：眼位異常の発生
- 弱視：視覚発達期における治療介入
早期介入を行っても、強い乱視や小さく弯曲した角膜が残存する可能性がある。
Q 手術はいつ行うのがよいか？
A
初期には保存的な角膜保護を行い、角膜上皮障害が重篤でない限り2〜3歳以降の手術時期を目安とする。ただし角膜障害の程度や全身状態により個別に判断される。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”TWIST2は頭蓋顔面領域で発現する転写因子である。胚発生期における間葉系組織の分化および軟骨形成に重要な役割を果たす。
TWIST2遺伝子の変異は組織発育の変化をもたらす。その結果、眼瞼の低形成や口の拡大といった特徴的な形態異常が生じる。
組織学的所見
Section titled “組織学的所見”無眼瞼大口症候群の父娘を対象とした電子顕微鏡検査で以下の所見が報告されている。
- 弾性線維の異常：異常に細い弾性線維が認められた。
- コラーゲン線維の配列異常：微細線維増殖部位の隣に異常な方向のコラーゲン線維と無定形沈着物が確認された。
- 真皮網状層の異常：マッソン・トリクローム染色では弾性線維の染色は正常であったが、異常な真皮網状層のコラーゲンパターンが同定された。
TWIST2変異と表現型の関係
Section titled “TWIST2変異と表現型の関係”TWIST2タンパク質の変異部位により、DNA結合活性の変化の程度が異なる。無眼瞼大口症候群ではミスセンス変異E75K（グルタミン酸→リジン）が同定されており、ドミナントネガティブ効果と機能獲得効果の両方を発揮する。一方、バーバー・セイ症候群では同じ領域の異なるアミノ酸置換（グルタミン酸→グルタミンまたはアラニン）が生じる。このわずかな結合活性の差異が、両症候群の異なる表現型を規定していると推察される。