ペリツェウス・メルツバッハ病

ひとめでわかるポイント

この疾患の要点

• ペリツェウス・メルツバッハ病（PMD）はPLP1遺伝子の変異によるX連鎖劣性の低髄鞘化疾患であり、主に男児が発症する。
• 眼振・運動発達遅滞・痙性が三主徴であり、眼振は平均2〜3か月齢で初発症状として気づかれることが多い。
• 病型はI型（先天型）・II型（中間型）・III型（古典型）に分類され、I型が最重症である。
• PLP1遺伝子の重複が全症例の50〜75%を占め、最も多い遺伝子変異形式である。
• 根治療法は現時点で存在せず、治療は痙性管理・栄養管理・リハビリテーションを中心とした対症療法である。
• 生命予後はI型（介入あり）で30代まで、III型（古典型）で70代まで生存可能とされる。

1. ペリツェウス・メルツバッハ病とは

ペリツェウス・メルツバッハ病（Pelizaeus-Merzbacher Disease; PMD）は、PLP1遺伝子の変異に起因するX連鎖劣性の低髄鞘化白質ジストロフィー（hypomyelinating leukodystrophy）である。眼振・運動発達遅滞・痙性を三主徴とする。

歴史

1885年にFriedrich Pelizaeusがドイツの1家系の5人の男児で同定した。1910年にLudwig Merzbacherが同家系を再調査し、14人の罹患者の神経病理を記載した。¹⁾

疫学

• 世界的有病率：90,000人に1人〜750,000人に1人
• 米国：100,000人に1.9人
• 男児への罹患率の別推計：200,000〜500,000人に1人²⁾

遺伝形式と変異タイプ

X連鎖劣性遺伝であり、主に男性が発症する。女性は通常無症候性の保因者となる。PLP1遺伝子の重複（duplication）が全PMD症例の50〜75%を占め、最も多い原因変異である。¹⁾ 残りの大部分は点変異、ごく少数が欠失である。

Q ペリツェウス・メルツバッハ病はどのくらい稀な疾患か？

A

世界的な有病率は90,000人に1人〜750,000人に1人と推定されており、きわめて稀な疾患である。男児に限った推計では200,000〜500,000人に1人とされる。²⁾

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

多くの症状が2歳前に出現し、保護者が最初に気づくことが多い。

• 眼振：最も早期に気づかれる症状。PLP1重複例の68.8%（16例中11例）で初発症状として認められ、平均発症月齢は3.1か月（出生時〜12か月）である。¹⁾ 中国人111例のコホートでは99.1%が眼振を呈した。¹⁾
• 運動発達遅滞：すべての患児で運動・言語両方の発達遅延を認める。¹⁾ 独歩獲得例はPLP1重複コホートでゼロであり、94%が常時車椅子を使用している。¹⁾
• 摂食障害：PLP1重複例の63%（10/16例）に摂食問題があり、胃食道逆流は40%（6/15例）に認められる。¹⁾
• 先天型（I型）の初発症状：出生直後からの呼吸窘迫・喘鳴（stridor）・哺乳障害・体重増加不良（failure to thrive）を呈する。²⁾

臨床所見（医師が診察で確認する所見）

PMD病型分類（3型）

I型（先天型）

重症度：最重症型。

発症：出生時より症状が出現する。

主な所見：歩行・会話不能。重大な認知機能障害。てんかん発作。喉頭喘鳴・咽頭麻痺・呼吸不全。

II型（中間型）

重症度：I型とIII型の中間。

発症：乳児期に発症することが多い。

主な所見：I型より軽症だがIII型より重篤な神経症状を呈する。

III型（古典型）

重症度：最軽症型。

発症：通常1歳頃に発症する。

主な所見：限定的な歩行能力を維持できることがある。認知機能は比較的保持される。

全型に共通する神経学的所見

• 筋緊張低下：全例で報告される。¹⁾
• 側弯症・振戦・頭部振戦（titubation）・運動失調

眼科的所見

• 水平・回転眼振：コロンビアの症例シリーズ（7例）では水平眼振57%・回転眼振43%
• 空間視力の不良・視野の不良
• 視神経肥大：MRIで観察される症例がある
• 前庭眼反射（VOR）の減弱

聴覚・前庭所見

ABR検査では末梢（蝸牛・螺旋神経節）由来のpeak Iのみが出現し、髄鞘化聴覚経路由来のpeak III・Vは欠如する。ティンパノグラムA型・DPOAEは正常（外有毛細胞機能は保持）。頸部前庭誘発筋電位（cVEMP）では両側P1・N1の潜時延長と振幅正常が認められ、脳幹前庭経路の脱髄を反映する。⁴⁾

認知機能（PLP1重複例）¹⁾

• 全例が名前の認知・2段階命令の遂行が可能
• 93%が室内の物体2つを命名可能
• 69%が読書可能（レベルは個人差が大きい）

Q 最初に気づかれる症状は何か？

A

PLP1重複例の68.8%で眼振が初発症状として認められ、平均3.1か月齢で気づかれる。¹⁾ 眼振は出生時から12か月の間に出現し、乳児期早期の眼振は本疾患の重要な手がかりとなる。

3. 原因とリスク要因

原因遺伝子

PLP1遺伝子（Xq22.2）は7つのエクソンからなり、髄鞘の主要タンパク質であるプロテオリピドタンパク質（PLP1）とそのアイソフォームDM20をコードする。³⁾

変異タイプと頻度

変異タイプ	頻度	典型的表現型
PLP1重複	50〜75%（最多）	多くが古典型（III型）
点変異（ミスセンス）	大部分の残り	しばしば重症の先天型
欠失・ヌル変異	ごく少数	比較的軽症

重複サイズは100 Kb〜約5 Mbに及ぶ。3コピー以上のPLP1重複はより重症型と関連する。同一遺伝型でも表現型に幅があり、遺伝型のみからの予後予測は信頼性が低い。³⁾

リスク要因

• 保因者の母親を持つ男児（次の妊娠で男児50%がPMD発症、女児50%が保因者となる）³⁾
• 家族歴

遺伝カウンセリングについて

X連鎖劣性遺伝のため、保因者の母親から男児への遺伝リスクは50%です。家族歴がある場合は遺伝カウンセリングと出生前診断の検討をお勧めします。出生前診断には羊水穿刺（18週）を用いたSNPアレイとMLPAによる確認が利用可能です。³⁾

Q 母親が保因者の場合、次の子どもへの遺伝リスクは？

A

保因者の母親から生まれる男児の50%がPMDを発症し、女児の50%が保因者となる。³⁾ 出生前診断（羊水穿刺によるSNPアレイ）でPLP1重複の有無を確認できる。

4. 診断と検査方法

画像検査

MRI（最重要の画像検査）

• T2強調像：広範な高信号（内包後脚・視放線・放線冠）。白質が灰白質に対して高信号を呈する
• T1強調像：白質が灰白質に対して等信号
• 脳梁菲薄化・軽度小脳虫部萎縮・小脳低形成
• MRS：NAA上昇・コリン低下（低髄鞘化を示唆）⁴⁾
• CT：白質の減衰と進行性萎縮

Hartingらが提案したMRI髄鞘化スコアリングシステムは、T2強調画像8項目とT1強調画像6項目を0〜2のスケールで解剖部位別にスコア化する（総計0〜27点）。皮質に対する信号強度で評価し、経過観察の客観的・標準化評価に有用である。

遺伝子検査

• MLPA：PLP1の7エクソンすべてを検出でき、信頼性が高い
• 染色体マイクロアレイ（aCGH）：コピー数変異（CNV）の検出
• SNPアレイ：aCGHより高解像度。CNVに加えてUPD・LOH・低レベルモザイクも検出可能。出生前診断にも使用可能³⁾
• FISH・ドロップレットデジタルPCR（ddPCR）

電気生理学的検査

• ABR：peak Iのみ出現、peak III・V欠如はPMDに特徴的所見。PMD様疾患（PMLD）ではABRが正常であり鑑別点となる。⁴⁾ スクリーニングABRでなく診断的ABRが必要
• VEP・網膜電図（ERG）：EIF2アカントアメーバ角膜炎2関連例では重度異常を示す⁵⁾

機能障害スケール（FDS）：31点満点（教育/雇用・発話・食事・更衣・排泄・書字・座位・歩行・呼吸の9領域）。臨床経過の定量化に有用。PLP1重複例の平均FDS1スコアは11.5/31（SD 5.1）。¹⁾

診断年齢：PLP1重複コホートの平均は5.1歳（出生時〜18歳）。¹⁾

鑑別診断

• PMD様疾患（PMLD）：ABRが正常である点でPMDと鑑別
• 痙性対麻痺2型（SPG2）：PLP1変異による緩徐進行性の痙性対麻痺
• EIF2アカントアメーバ角膜炎2関連白質脳症（LEUDEN症候群）：臨床的・画像学的にPMDと類似するが、EIF2アカントアメーバ角膜炎2のde novo変異による。文献上わずか10例⁵⁾
• 異染性白質ジストロフィー・副腎白質ジストロフィー

5. 標準的な治療法

現時点でPMDの根治療法は存在しない。治療は対症療法・緩和ケアが中心となる。

痙性への対応

• バクロフェン・ジアゼパム・チザニジンなどの骨格筋弛緩薬

栄養・嚥下障害への対応

• 咽頭麻痺・嚥下障害：胃瘻造設術（gastrostomy）による経管栄養
• 先天型（I型）の重症例：気管切開術（tracheostomy）を実施することがある²⁾

側弯症への対応

• 理学療法

呼吸管理

• 先天型では呼吸不全リスクがある。非侵襲的呼吸補助を使用する例もある。PLP1重複コホートでは人工呼吸器依存例の報告はない。¹⁾

リハビリテーション・補助具

• 介護者調査では「可動性の向上」と「コミュニケーション」が最重要治療目標として挙げられている
• コミュニケーションデバイスの活用あり¹⁾
• 94%が常時車椅子使用、38%が常時装具使用¹⁾

予後と管理の注意点

根治療法は現時点で存在しない。喘鳴・嚥下障害を呈する先天型では、早期から気道確保と栄養管理の検討が必要である。生命予後はI型（先天型）で介入なしでは小児期を超えることが難しく、介入ありで30代まで。III型（古典型）では70代まで生存可能とされる。

Q 現在の治療で生命予後はどの程度か？

A

病型によって大きく異なる。I型（先天型）は介入なしでは小児期を超えることが難しいが、積極的な介入（気管切開・胃瘻など）によって30代まで生存できるとされる。III型（古典型）では70代まで生存可能である。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

PLP1遺伝子の機能

PLP1はオリゴデンドロサイトで主に発現し、脳タンパク質の50%以上を占める髄鞘の主要タンパク質である。DM20はPLP1の選択的スプライシングアイソフォームであり、中枢・末梢神経系髄鞘の少量成分である。¹⁾

変異タイプ別の病態メカニズム

点変異（ミスセンス）

最重篤な機序：PLPのミスフォールディングが生じる。

ゴルジ体通過が阻害され小胞体（ER）に蓄積し、ER機能障害→オリゴデンドロサイトのアポトーシスと軸索損傷を引き起こす。unfolded protein response（UPR）の活性化が先天型の病態に関与する。

ヌル変異・欠失

比較的軽症の機序：早期終止コドンによる短縮タンパク質が産生される。

ERへの蓄積なし→オリゴデンドロサイト死滅が少ない→軽症表現型となる。

重複変異

中間的機序：PLP1の過剰発現が生じる。

膜ラフト組立の破綻→PLP1がコレステロール・脂質とともに後期エンドソーム/リソソームに蓄積→成熟オリゴデンドロサイトのアポトーシスと未熟オリゴデンドロサイトの発達停止。³⁾

脱髄の全身的な意義

中枢神経系では1つのオリゴデンドロサイトが複数の軸索を栄養する。末梢神経のシュワン細胞と異なり再生能力が弱く、白質ジストロフィーは脱髄疾患の代表的な一群をなす。

聴覚所見と脱髄の関係

ABRのpeak I（螺旋神経節・無髄神経線維由来）は正常だが、peak III・V（髄鞘化聴覚経路由来）は欠如する。これはPMDの白質脱髄を直接反映する所見である。cVEMPの潜時延長も脳幹前庭経路の脱髄による。⁴⁾

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7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

患者さんへ：必ずお読みください

以下の内容は現在研究段階、あるいは治験中のものであり、一般的な病院で受けられる標準治療ではありません。今後の医療発展に関する専門家向けの参考情報です。

遺伝子・分子標的療法

• CRISPR-Cas9システム：マウスモデルでPLP1発現を抑制し、軽症型に似た表現型を示した
• PLP1抑制（suppression of proteolipid protein）：マウスモデルでPMDを救済したと報告された²⁾
• ロナプリサン（Lonaprisan）：プロゲステロン受容体拮抗薬。PLP1発現を減少させる

栄養・薬物介入

• クルクミン：マウスモデルで有望な結果が得られたが、9人のPMD患者を対象としたオープンラベル試験（バイオアベイラビリティの高い製剤）では12か月後に有意な治療効果は認められなかった
• コレステロール豊富食：マウスモデルでオリゴデンドロサイトの寿命延長が示された
• ケトン食（高脂肪・低炭水化物）：マウスモデルでオリゴデンドロサイトの再生促進が示された

今後試験予定の新規療法

• 小胞体ストレス調節薬
• 鉄キレート剤
• RNA抑制療法
• グリア前駆細胞移植

EIF2アカントアメーバ角膜炎2関連白質脳症（LEUDEN症候群）

Macintoshら（2023）はPMDと臨床的・放射線学的に類似する新たな遺伝的疾患として、EIF2アカントアメーバ角膜炎2のde novo変異による低髄鞘化白質脳症を報告した。⁵⁾ Ala109位がホットスポット変異であり、EIF2アカントアメーバ角膜炎2タンパク質レベルの低下が病原性を裏付けるとされる。PMDとの鑑別が重要である。

診断・評価技術の進歩

Xueら（2021）はSNPアレイを用いたPLP1重複の出生前診断が有効であることを示した。³⁾ SNPアレイはaCGHより高解像度であり、CNVだけでなくUPD・LOH・低レベルモザイクも検出可能である。保因者母親の次の妊娠において羊水穿刺（18週）→SNPアレイ→MLPA確認という手順が提案されている。

FDS（機能障害スケール）はPMDの臨床経過を定量化する評価ツールとして、将来の治療介入の効果評価に不可欠とされる。PLP1重複例のFDS1→FDS2の平均変化は-0.7であり、緩徐な進行が示唆されるが明確な進行パターンは未確立である。¹⁾

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8. 参考文献

1. Trepanier AM, Aguilar S, Kamholz J, Laukka JJ. The natural history of Pelizaeus-Merzbacher disease caused by PLP1 duplication: A multiyear case series. Clin Case Rep. 2023.

2. Usman M, Koch A, Stolzenberg L, et al. A Patient With Pelizaeus-Merzbacher Disease Caused by a c.67G>A Mutation in the PLP1 Gene. Cureus. 2023.

3. Xue H, Yu A, Chen X, et al. Prenatal diagnosis of PLP1 duplication by single nucleotide polymorphism array in a family with Pelizaeus-Merzbacher disease. Aging. 2021.

4. Yuvaraj P, Narayana Swamy S, Chethan K, et al. Audio-vestibular Findings in a Patient with Pelizaeus-Merzbacher Disease. J Int Adv Otol. 2024.

5. Macintosh J, Thiffault I, Pastinen T, et al. A Recurrent De Novo Variant in EIF2アカントアメーバ角膜炎2 Causes a Hypomyelinating Leukodystrophy. Child Neurol Open. 2023.