前眼部所見
巨大角膜：角膜径12.5mm以上。両眼性・非進行性・左右対称。
深い前房：前眼部巨大眼球症（anterior megalophthalmos）の特徴。
虹彩震盪：チン小帯脆弱を反映する所見。水晶体震盪も伴いうる。
中心角膜厚（CCT）菲薄：482μm以下との報告あり。角膜径と中心角膜厚は負の相関（r=-0.77）を示す。
Neuhauser症候群（巨大角膜・知的障害症候群）
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. Neuhauser症候群とは
Section titled “1. Neuhauser症候群とは”Neuhauser症候群は、巨大角膜・知的障害（MMR: Megalocornea-Mental Retardation）症候群とも呼ばれる稀な先天性疾患である。1975年にNeuhauserらが初めて報告した。主な特徴は、眼圧上昇を伴わない巨大角膜、知的障害、および筋緊張低下（ひぽとにあ）の三徴である。巨大角膜と知的障害の2つのみでも診断の最小基準として提案されている。
常染色体劣性遺伝の形式をとる。これまでに報告された症例は約40例にとどまる。ほとんどが孤発例であり、乳児期または幼児期に診断される。男女差はなく、地理的・人種的偏りも認めない。症例の11%で近親婚が報告されている。
なお、単純性巨大角膜（isolated megalocornea）は伴性劣性遺伝で90%が男性に発症し、原因遺伝子座はXq21.3-q22にある。Neuhauser症候群の巨大角膜とは遺伝形式が異なる点に注意が必要である。
Q 巨大角膜とは具体的にどのような状態ですか？
A
巨大角膜は角膜の直径が正常よりも大きい先天異常である。新生児で角膜横径12mm以上、成人で13mm以上と定義される。Neuhauser症候群では眼圧上昇を伴わない点が先天緑内障による角膜拡大と異なる。角膜は通常透明で、組織学的にも異常を認めない。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”Neuhauser症候群の症状は多岐にわたる。眼症状よりも全身症状が生活への影響が大きい。
- 発達遅滞：知的障害の程度は症例により様々である。運動発達の遅れを高率に伴う
- 筋緊張低下：報告例の68%に認める。乳児期から明らかとなることが多い
- 言語発達の遅れ：知的障害・運動遅滞に比べ不釣り合いに顕著な場合がある
- てんかん：難治性の場合もあり、管理が困難となることがある
- 反復性呼吸器感染症：胸壁緊張不良や呼吸メカニズム不良が一因である。特に生後1年に多い
最も顕著な眼科的所見は巨大角膜である。一般に眼圧上昇を伴わない角膜径12.5mm以上と定義される。
その他の前眼部所見
斜視や眼振もNeuhauser症候群で報告されている。
頭蓋顔面・全身所見
Section titled “頭蓋顔面・全身所見”- 頭蓋顔面異常：前額部突出、内眼角贅皮、眼瞼裂斜下、耳介奇形、小顎症、高口蓋、鼻根部平坦、眼窩間離解
- 骨関節異常：脊柱後側弯症、関節過可動性、細長い指
- 脳の異常：大脳皮質萎縮、脳梁形成不全
- その他：甲状腺機能低下症、骨粗鬆症、高コレステロール血症、感音難聴（いずれも稀）
Q Neuhauser症候群の知的障害はどの程度ですか？
A
知的障害の重症度は症例により大きく異なる。運動遅滞に加え、言語発達の遅れが不釣り合いに顕著となることがある。難治性てんかんを合併する症例もあり、神経学的予後は多様である。詳細は「予後」の項を参照。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”Neuhauser症候群は常染色体劣性遺伝の形式をとる。近親婚が報告例の11%に認められる。
2014年、MMR患者を対象とした全エクソーム解析でCHRDL1遺伝子にミスセンス変異C464G（Cys155Tyr）が同定された。CHRDL1のX連鎖変異はX連鎖巨大角膜の原因であり、眼科的表現型は説明できる。しかし眼外症状（知的障害・筋緊張低下など）は説明がつかない。
2017年の症例報告では、MMR兄弟2人においてCHRDL1変異は検出されなかった。コピー数多型や非コード領域の変異は完全には除外されていない。表現型の不均一性が高いことから、二遺伝子性または多遺伝子性の疾患である可能性が指摘されている。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”完全な眼科検査に加え、以下の測定が必要である。
- 角膜径測定：巨大角膜の確認。12.5mm以上で巨大角膜を疑う
- 中心角膜厚（CCT）：菲薄化を確認。先天緑内障との鑑別に有用
- 眼圧（IOP）：正常であることがNeuhauser症候群の特徴
- 眼軸長測定：正常であることを確認。先天緑内障では延長する
- 隅角鏡検査：隅角異常の有無を評価
- 屈折検査：巨大角膜では角膜が扁平なことが多いが、遠視・近視いずれもありうる
神経学的評価および発達評価が推奨される。脳画像検査では多くの症例で髄鞘形成遅延が認められる。
巨大角膜の鑑別において最も重要なのは先天緑内障（牛眼）である。
| 所見 | Neuhauser症候群 | 先天緑内障 |
|---|---|---|
| 眼圧 | 正常 | 上昇 |
| デスメ膜破裂 | なし | Haab’s striae |
| 中心角膜厚 | 菲薄 | 正常〜肥厚 |
先天緑内障は通常、流涙・羞明・眼瞼痙攣の三徴を呈する。Neuhauser症候群ではこれらを認めない。
その他の鑑別疾患:
- 球状角膜（keratoglobus）：角膜拡大を伴わずびまん性に突出する。進行性で、角膜水腫を発症しうる
- Frank-Ter Haar症候群：SH3PXD2B遺伝子の両アレル変異による常染色体劣性疾患。巨大角膜と眼窩間離解を呈するが、知的障害の発生率が低い点でMMRと区別される
Q 巨大角膜と先天緑内障はどう区別しますか？
A
最も重要な鑑別点は眼圧である。Neuhauser症候群では眼圧が正常であるのに対し、先天緑内障では上昇する。加えて、デスメ膜破裂（Haab’s striae）の有無、中心角膜厚（菲薄 vs 正常〜肥厚）、眼軸長（正常 vs 延長）、および流涙・羞明・眼瞼痙攣の三徴の有無が鑑別に有用である。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”Neuhauser症候群に対する根治療法は現時点で存在しない。管理は合併症による負担の軽減が中心となる。
- 定期的な眼科検査：緑内障や白内障、水晶体脱臼の発症を長期的に監視する
- 緑内障管理：隅角異常に伴う緑内障が生じた場合は適切な治療を行う
- 白内障・水晶体偏位の治療：発症した場合は手術的介入を検討する
- 屈折矯正：角膜は扁平なことが多いが、屈折異常の種類は症例により異なるため注意する
- 甲状腺機能低下症：甲状腺ホルモン補充療法
- 難治性てんかん：抗てんかん薬による管理
- 反復性感染症：低ガンマグロブリン血症の合併例もあり、免疫学的評価が必要
多職種チームアプローチ
Section titled “多職種チームアプローチ”MMR患者は以下の多職種チームによるフォローアップが推奨される。
- 眼科医
- 遺伝学者
- 整形外科医
- 神経内科医
- 理学療法士・言語療法士
患者とその家族には、臨床試験や患者支援団体など希少疾患に関するリソースの情報提供も行う。
Q 眼科的にはどのような経過観察が必要ですか？
A
巨大角膜は通常非進行性であるが、隅角異常に伴う緑内障、白内障、水晶体脱臼が経年的に生じる可能性がある。長期にわたる定期的な眼科検査が必要である。特に眼圧測定と前眼部の評価が重要となる。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”巨大角膜の発症機序
Section titled “巨大角膜の発症機序”巨大角膜の原因は、胎生期における眼杯の前方への成長遅延と考えられている。角膜は透明で角膜厚も正常であり、組織学的にも異常を認めない。前眼部の比率が眼球に対して大きい先天異常であり、「前眼部巨大眼球症（anterior megalophthalmos）」とも呼ばれる。
CHRDL1遺伝子と巨大角膜
Section titled “CHRDL1遺伝子と巨大角膜”CHRDL1遺伝子はX連鎖巨大角膜の原因遺伝子として知られる。2014年にMMR患者から同定されたCHRDL1ミスセンス変異（C464G, Cys155Tyr）は、眼科的表現型を説明しうる。しかし、知的障害・筋緊張低下などの眼外症状はCHRDL1変異のみでは説明できない。
神経学的異常の機序
Section titled “神経学的異常の機序”脳画像検査では多くの症例で髄鞘形成遅延が認められる。脳の成熟不全（cerebral hypomaturation）が知的障害や運動遅滞の背景にあると推測されている。大脳皮質萎縮や脳梁形成不全も報告されている。
筋緊張低下は脳性麻痺、痙性両麻痺、および舞踏病アテトーゼ様運動の発症の前兆となりうる。
Neuhauser症候群の長期的な転帰は症例により大きく異なる。
知的障害・運動遅滞に加え、難治性てんかんや不釣り合いな言語発達の遅れを呈する症例が多い。反復性呼吸器感染症は特に生後1年に問題となる。2015年には低ガンマグロブリン血症が報告され、MMRに関連する初の免疫不全として注目された。
数年間のフォローアップデータがある症例では、異形の特徴と眼科的所見の両方が初診時からほとんど変化しないことが示されている。一方、甲状腺機能低下症、高コレステロール血症、骨減少症は一過性と報告されている。
水晶体偏位・白内障・隅角異常に伴う緑内障がなければ、視力は比較的良好に保たれることが多い。